血红蛋白促进机体组织修复的实验研究

Red blood cells physiologically exist in the circulation. Several conditions such as trauma and surgery result in hemorrhage. Our previous work demonstrated that extravascular erythrocytes and hemoglobin promoted tumor growth and therapeutical resistance, which was associated with macrophage recruitment and polarization, as well as angiogenesis. This work was published in the Journal of Immunology, 2015. We hypothesize that hemoglobin participates in the process of normal tissue repairs. We will investigate the effect of hemoglobin on the macrophages activation and pro-angiogenesis capacity in the cutaneous wound model, hindlimb ischemia model and myocardial infarction model. Besides, we postulate that hemoglobin might stimulate stem cells proliferation in the normal tissues. We have primary data concerning stem cells. This work is to investigate the initiation effect of hemoglobin on tissue repair and will provide a novel therapeutical idea for the wound repair and cardiovascular diseases.

生理情况下红细胞存在于血管内，在创伤、手术等情况下均能导致出血。我们发现在肿瘤微环境中，血管外红细胞及其释放的血红蛋白能促进肿瘤生长，主要与其诱导巨噬细胞募集、极化和血管生成相关，该发现申请人以第一作者已发表 (Yin, et al. J Immunol 2015)。在此基础上，我们假设血红蛋白参与了正常组织损伤中的修复过程。我们将通过皮肤伤口愈合模型、肢端缺血模型和心肌梗死模型，检测组织修复过程中血红蛋白对M2型巨噬细胞活化的影响及其相关信号通路，和对M2型巨噬细胞促血管生成能力的影响。此外，我们还将检测血红蛋白是否能促进干细胞增殖(我们已有初步证据)。本研究探索血红蛋白是否为机体组织修复的启动因素之一及其分子机制，并将为伤口愈合和心血管疾病的治疗提供新思路。

红细胞和其主要成分血红蛋白在生理情况下存在于血管内。红细胞漏出血管外后，可能成为一种病理因素，影响疾病的发生发展。我们在本项目中提出了血管外红细胞和血红蛋白可以促进组织修复的假设。本研究通过使用小鼠皮肤伤口愈合模型，兔肢端缺血模型和小鼠心肌梗死模型，证实了血红蛋白可以促进机体组织修复并阐明了相关机理。在前期研究基础之上，我们发现：创伤过程中，红细胞会渗漏出血管，并促进小鼠皮肤伤口愈合。红细胞和血红蛋白可以促进皮肤伤口组织中细胞增殖，并募集表达血红素加氧酶-1的M2型巨噬细胞。清除巨噬细胞明显拮抗红细胞和血红蛋白的促修复作用，说明巨噬细胞是影响血红蛋白促组织修复的关键因素之一。进一步研究发现，红细胞和血红蛋白能激活伤口组织中的巨噬细胞，促进其分泌血管生成因子，增强血管生成，进而影响伤口愈合。在肢端缺血模型中，红细胞和血红蛋白促进缺血区侧枝血管形成，与其增加缺血肌肉中小动脉生成和毛细血管新生密切相关。此外，我们还发现血红蛋白可以在体外促进心脏间充质干细胞增殖和心脏细胞球形成；并能在体内促进心梗组织中M2型巨噬细胞募集和血管新生。这些发现为血红蛋白促进心梗后心肌修复提供了重要的实验依据。重要的是，安全性评价结果表明，血红蛋白作为治疗组织创伤的药物没有明显副作用。本研究为机体组织创伤和心血管疾病提供了一种新的治疗思路。