从中药天然药物中寻找作用于核孤儿受体Nur77的小分子调节剂

核受体家族是药物研发的重要靶标之一，其表达或调控异常与人类多种疾病如癌症、心血管疾病等密切相关。孤儿受体Nur77是核受体家族中重要成员之一，也是近年来受到广泛关注和重视的疾病诊断和治疗的新靶点之一。前期工作，我们从植物见血封喉中泛筛获得具有强的诱导肿瘤细胞凋亡的强心苷类物质，进一步研究发现该类物质能够诱导Nur77的表达，其活性明显高于阳性药物MM-002，具有重要研究意义。本研究拟在此基础上，选择植物见血封喉中富含强心苷类成分、且结构具有多样性的乳汁和种子进行深入研究。采用化学-生物学结合方法，从见血封喉乳汁及其种子中系统分离、富集强心苷类物质，进行构效关系研究；同时富集强活性的单体化合物，探讨其诱导凋亡的作用机制；在此基础上，考察见血封喉中强心苷类物质抗癌活性的研究前景。

项目自立项以来,围绕既定的研究目标和拟解决的科学问题,进行了较为深入的研究. 从植物见血封喉(Antiaris toxicaria)乳汁和树皮中共分离得到65个化合物,包括17个新化合物,其中强心苷类成分44个,其他类型化合物21个,通过化学衍生化和X-ray单晶衍射方法确定了部分化合物的立体结构.系统评价了来源于乳汁部位的32个强心苷类化合物对人肺癌NIH-H460细胞的细胞毒性和诱导Nur77蛋白表达活性,并对其构效关系进行了初步的探讨;同时,还考察了部分化合物对肺癌NIH-H460细胞Nur77蛋白亚细胞定位的影响以及诱导肿瘤细胞凋亡的作用,结果表明部分化合物能够诱导NIH-H460细胞中Nur77蛋白的出核并定位于线粒体中,同时还能够诱导肿瘤细胞的凋亡.以上研究表明,强心苷类物质可能通过诱导肿瘤细胞内Nur77蛋白的表达及其转位至线粒体,进而诱导肿瘤细胞的凋亡发挥其抗肿瘤活性,是一种新的作用机制.在上述研究的基础上,已发表学术论文2篇,拟发表学术论文2篇.因此,本课题基本完成了既定的研究目标和任务,为开发新的强心苷类抗癌药物提供依据和奠定基础.