溃疡性结肠炎肠上皮-DC样细胞转分化及其免疫调节作用研究

Inflammatory bowel disease (IBD) is a common inflammatory disorder with the unclear pathogenic mechanisms. Our previous studies have shown that intestinal epithelial cells (IECs) in ulcerative colitis (UC) may express DC-SIGN via a trans-differentiation process termed "Epithelial Immune Cell-like Transition", thus inducing a proinflammatory T-Cell response in the intestinal mucosa. In the current study, we will use DC-SIGN KO(Cd209) mice and wide type mice to investigate cell adhesion, functions, interactions and signal transduction pathways in IECs, to explore the regulatory impact of mTOR and its transcription factors on DC-SIGN expression. In addition, The understanding of DC-SIGN functions and Epithelial Immune Cell-like Transition will provide important insights in the pathogenesis and therapeutics in UC.

炎症性肠病是一类常见的胃肠道炎症性疾病，其致病机制仍不十分明确。我们前期研究证实溃疡性结肠炎（UC）肠黏膜上皮细胞可通过上皮-免疫细胞转分化，表达树突状细胞(DC)表型--天然免疫分子DC-SIGN，并在后者介导下具备诱导naive T细胞Th2促炎应答的DC样细胞功能。在此基础上，我们拟围绕肠上皮细胞转分化及其DC样免疫调节功能，并从DC-SIGN表达调控机制，借助DC-SIGN 敲除小鼠及野生型小鼠作为模型，从体内体外通过上调或下调DC-SIGN表达来阐述DC-SIGN对肠粘膜上皮细胞黏附、功能、细胞间作用及信号传导等途径的调控机制，并探讨mTOR、转录因子对DC-SIGN表达调控的作用，以及对肠上皮细胞转分化及其免疫调节功能的影响。为进一步阐释UC致病及肠黏膜损伤的免疫调控机制，提供新的理论依据及干预策略。

炎症性肠病是一类常见的胃肠道炎症性疾病，其致病机制仍不十分明确，近年其在儿童患者中的发病率明显上升，且较成年患者病情进展迅速，容易复发。本研究通过体内体外实验，探讨了肠上皮细胞及其DC-SIGN表达与溃疡性结肠炎肠黏膜损伤的关系，证实肠上皮细胞在炎症条件下可表达DC表型DC-SIGN，且与疾病活动度积极相关。进一步发现利用针对DC-SIGN单抗干预，可减轻小鼠黏膜炎症病变及损伤程度。提出了肠上皮细胞可通过细胞转分化形式，在炎症反应中，发挥了专职抗原提呈细胞作用，由此可能是炎症性肠病致病机制中黏膜局部免疫调节的关键因素。并从免疫系统区室化角度，发现肠上皮细胞具有诱导naive T细胞分化、增殖能力及对免疫应答的抗原递呈细胞功能，并可发挥有别于DC介导的Th2免疫作用，据此推测肠上皮细胞与DC形成互相协同与制衡的区室化免疫调节格局有关。且病理及失衡情况下，可造成肠黏膜持续炎症损伤。此外提出，DC-SIGN表达和功能受到ETS核转录因子家族成员PU.1的调控，而该作用又受到mTOR的调控。本研究以DC-SIGN为靶点的干预调节效应，可为临床提供新的干预途径和防治手段。在此基础上，通过外显子测序，发现儿童IBD有别于成人的遗传发病因素。本项目研究将有助于进一步阐释炎症性肠病的致病机制，并为此深入研究和干预治疗提供了新的思路与策略。