基于7T磁共振研究大脑微梗死对主观认知下降脑结构与功能的影响及其临床相关

Alzheimer’s disease (AD) is a complex disease with multiple pathogenic mechanisms. One pathway that has been largely overlooked is vascular risk factors. Recently, attention paid to the invisible, cerebral microinfarcts (CMI), which are independently associated with cognitive impairment and AD. Previous studies suggested CMI may cause measurable disruption to structural brain connections in cortical and subcortical areas, leading to cognitive impairment. Additionally, these injuries can be controlled or rescued by prevention or therapeutic agents. Subjective cognitive decline (SCD) is potentially preclinical AD patients, with the intact cognitive ability and relatively mild neuronal loss. Thus, the early interventions expect to achieve the ideal effect in SCD. However, the effects of CMI on brain measures and clinical profile remain unknown. Recently, substantial progress has made in methods of in-vivo CMI detection, providing the chance to explore these scientific hypotheses. On the basis of previous work, the project applicant plans to assess the CMI severity in SCD via ultra-high field 7T magnetic resonance scanner, with submillimeter-scale. Further, this project aims to 1) investigate the effects of CMI on the structural and functional measure of SCD; 2) study the effects of CMI on the cognitive abilities and clinical progression in SCD. Our research findings would provide evidence for SCD vascular protection and drugs development.

阿尔茨海默病（AD）是多病因共同作用的复杂综合症，血管风险因素同样参与了AD的病理生理学过程。其中，大脑微梗死（CMI）与AD发生密切相关，且效应独立于AD特异性病理，故预防与控制CMI有望为AD防治开辟一条新的通路。主观认知下降（SCD）人群是潜在的AD临床前期患者，其脑组织损伤相对轻微，在这一阶段进行CMI干预有望取得最佳效果。遗憾的是，目前CMI对SCD的认知影响及其神经损伤机制仍未完全厘清。近年，在体CMI评估的实现为探索上述科学问题带来契机。基于前期工作，申请人拟采用超高场7T磁共振，在亚毫米级空间分辨率上评估SCD队列中CMI严重程度，并通过多序列磁共振成像研究不同严重程度的CMI对SCD人群脑结构及功能的影响；同时基于纵向临床资料，探索CMI对SCD人群认知及临床进展的影响。项目预期结果将为SCD血管保护策略的实施及相关药物研发提供重要的依据和线索。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）临床特征主要表现为进行性、不可逆的认知功能损伤，对我国可持续发展构成重大威胁，因而防治AD刻不容缓。然而，以淀粉样蛋白为靶点的临床试验反复失败，让研究者们认识到，AD是多病因共同导致的复杂综合症，应摒弃从单一通路寻找AD特效药的思维。越来越多证据表明，血管风险因素同样参与了AD的病理生理学过程。本课题拟从脑小血管病的角度去探索AD的发病机制，以微梗死（CMI）为主要研究对象。本项目采集50例健康对照、100例主观认知下降人群，及150余例轻度认知下降及阿尔茨海默病患者，并完成临床前期阿尔茨海默病患者的随诊复查，数据包含多序列磁共振数据、神经精神量表，部分受试者采集了血液数据。..系列研究成果主要发现：1）伴发或不伴发CMI的临床前期阿尔茨海默病患者脑结构与功能连接的差异，并且会对认知、运动功能产生负面影响，研究成果为临床应对CMI的血管保护策略提供了依据；2）国内外较早地开始在阿尔茨海默病连续谱系人群中进行神经机制探索，功能网络层面，发现包括CMI的脑小血管病会使得患者域内连通性逐渐增加，域间连通性逐渐减少，为临床的血管治疗策略提供线索；3）联合生物工程团队，在阿尔茨海默病谱系人群中验证了较多新颖的影像成像技术，包括T1w/T2w成像、Fixel-based白质纤维束分析/海马亚区分割等，为今后阿尔茨海默病神经成像研究以及其他脑科学研究提供更多可靠的评估方法。尤其是T1w/T2w成像，基于临床最常见的T1和T2加权成像，可以较好评估皮质髓鞘含量，在其他领域如胎儿磁共振成像等已展开较多应用。..综上，项目以CMI探索为起点，构建了阿尔茨海默病人群谱系队列数据库，展开多项针对脑小血管病（CSVD）相关的研究，为临床诊疗阿尔茨海默病临床前期患者的脑血管治疗、干预策略提供了重要依据。