细胞命运决定子Numb调控肿瘤干细胞不对称分裂的分子机制研究

Cancer stem cells are an important factor in the recurrence and metastasis of tumor. The keys to target cancer stem cells are studying their biological characteristics and understanding the molecular mechanism that determines the fate of cancer stem cells, which has important clinical significance. Our preliminary results show that the cell fate determinant Numb is asymmetrically located in the mitotic M phase and is negatively correlated with the self-renewal ability of cancer stem cells, ultimately affecting the asymmetric cell division of cancer stem cells. Based on our work, this project aims to explore the molecular mechanism of how polarized Numb regulates the asymmetric division of cancer stem cells, and to reveal the relationship between Numb regulating cancer stem cells' fate and tumorigenesis, which will provide an important theoretical basis for the clinical treatment of tumor recurrence and metastasis.

肿瘤干细胞是肿瘤复发和转移的重要因素。研究肿瘤干细胞的生物学特性，深入了解决定肿瘤干细胞命运的分子机制，是靶向肿瘤干细胞的关键，具有重要的临床意义。我们的前期研究结果显示，细胞命运决定子Numb与肿瘤干细胞的自我更新能力呈负相关，且在肿瘤干细胞的有丝分裂M期极性定位，影响肿瘤干细胞的不对称细胞分裂。本项目拟在前期工作基础上，探究Numb极性定位调控肿瘤干细胞不对称分裂的分子机制，揭示Numb调节肿瘤干细胞命运与肿瘤发生的关系，将为临床治疗肿瘤复发和转移，提供重要的理论基础。

乳腺癌的复发和转移仍然是导致患者死亡的首要因素。许多证据表明，肿瘤组织具有异质性，存在有肿瘤干细胞（乳腺癌干细胞），能大量自我更新和分化形成新的乳腺癌细胞，可抵御传统的理化疗法，具有极强的耐药性。乳腺癌干细胞被认为是导致乳腺癌复发转移和耐药性产生的主要根源。因此，研究乳腺癌干细胞在不对称细胞分裂过程中的分子调控机制，是治疗乳腺癌干细胞的关键，能为治疗乳腺癌复发和转移提供新的思路和方法。我们发现，Numb作为多细胞生物中的细胞命运决定因子，在乳腺癌干细胞分裂M期受到细胞周期激酶Aurora-A调控，出现多位点磷酸化修饰，其细胞内的分布与定位发生改变，影响乳腺癌干细胞的分裂和细胞周期进行。我们揭示了Aurora-A磷酸化Numb在促进乳腺癌干细胞分裂过程中的作用，这为进一步发展靶向抑制分子提供了理论和实验基础。