过敏反应和寄生虫感染中Th2细胞免疫反应分子调控机制的研究

T helper 2 (Th2) cells orchestrate protective type 2 immune responses, such as those that target helminths and facilitate tissue repair, but also contribute to chronic inflammatory diseases, such as asthma and allergy. Transcription regulation of Th2 cell differentiation has been study for many years, but how naive CD4 T cells commit to the T helper type 2 (Th2) lineage is remain poorly understood. Id protein has been showed to regulate different T helper subset, such as Th1, Treg, Th17 and Tfh differentiation. However, whether Id protein can regulate Th2 cell differentiation has never been studied. Here, by using Id2f/f/CD-Cre mice, our preliminary data indicated that Th2 cell response were strikingly impaired in CD4 T cells from Id2-deficient mice in vitro and in vivo in an asthma model and in response to parasitic nematode Nippostrongylus brasiliensis (Nb), a well-established model of migratory helminth infection. In this proposal, we aimed to study the molecular mechanism by which Id protein regulate Th2 cell differentiation and its implication in prevention or therapy of allergic disease and helminth infection.

Th2细胞免疫反应在抗寄生虫感染和组织修复中有重要的作用，同时Th2细胞反应也可以引起慢性炎症反应如哮喘和过敏。Th2细胞分化的转录调控尽管研究了很多年，但仍有很多不清楚的地方。Id蛋白已报道参与调控很多细胞亚群的分化，但是否调控Th2细胞的分化没有任何报道。我们的前期结果显示，缺失Id2的CD4 T细胞，在体外培养和在体内诱导哮喘和巴西钩虫感染后，Th2细胞的分化严重缺陷。因此，本项目的目标是利用体外和体内系统，深入研究Th2细胞分化的调控网络，全面解析Id蛋白调控Th2细胞分化的分子机制。项目的研究对过敏性疾病及寄生虫感染的治疗和预防有重要意义。

哮喘是一种以气道炎症为特征的疾病，其介导是对吸入过敏原（如草花粉）的过度记忆反应。全世界有2亿多人患有哮喘，且哮喘尚无治愈方法，给世界造成巨大的经济负担。哮喘和其他过敏性疾病的一个分子特征是称为TH2细胞的过度分化，其产生2型细胞因子的特征谱，包括白细胞介素IL-4，IL-5和IL-13。随着分子生物学和高通量测序的发展，一系列哮喘风险基因被鉴定出来，其中ST2引起了广泛的关注。作为IL-33受体，过敏原触发IL-33分泌通过ST2信号快速诱导Th2细胞分化。ST2作为哮喘病的危险因素基因，研究较少，调控ST2表达的机制尚不明确。因此，了解过敏反应中TH2细胞分化及ST2表达的调控机制对于有效设计慢性哮喘等过敏性炎症性疾病患者的治疗方法至关重要。. 本项目利用条件性敲除小鼠，发现新的调控TH2细胞分化的关键分子——Id2，通过体外细胞培养、体内哮喘模型诱导及寄生虫感染等，多方位、多层次验证了Id2对TH2细胞分化的关键调控作用。进一步通过转录组、ATAC-seq及组蛋白修饰ChIP-seq等多组学联合分析，研究发现Id2能够广泛调控TH2相关基因的转录普及表观遗传普。此外，项目利用E蛋白条件性敲除小鼠，在Id2缺失的小鼠中同时敲除E蛋白，能够在很大程度上回补Id2缺失造成的TH2细胞分化缺陷。. 我们对Id2调控TH2细胞机制研究发现：发现Id2通过抑制E蛋白活性发挥调控作用，E蛋白作为转录因子，能够结合到TH2 signature gene（ST2, GATA3等）的调控区，抑制这些分子的表达，Id2的缺失导致E蛋白活性上调，从而有更多的E蛋白结合在这些基因调控区，抑制其转录，最终导致TH2细胞分化受到抑制。因此，我们的数据揭示了新的调节ST2信号和哮喘疾病的机制，对于开发新的治疗哮喘的靶点具有重要的指导意义。