肠道菌群失调经调节BDNF分泌水平介导化疗所致疲乏的神经分子机制

Chemotherapy-induced fatigue(CIF) is practically universal in patients receiving chemotherapy, and partially occurs in months or even years after the treatments. CIF significantly influences the patients’ quality of life, even their prognosis. However, the underlying mechanisms for CIF remain largely unknown. It is reported that chemotherapy can disrupt gut eubiosis, and thus resulting in many diseases via bacteria-gut-brain axis. Previous studies showed that plasma concentration of LPS was elevated in the CRF patients. Based on the previous findings, we try to explore the mechanisms of gut microbiota dysbiosis inducing CIF via activating LPS-TLR4 pathway and influencing the secretion of brain-derived neurotrophic factors (BDNFs) in hippocampus. To verify the hypothesis, we are to examine the correlation between the variation of gut microbiota and the changes of CIF to illuminate the effect of gut microbiota dysbiosis on CIF; we are also to change the CIF rats’ gut microbiota through fecal microbiota transplantation to observe the variation of their CIF, LPS-TLR4 pathway correlated index, and the secretion of BDNFs in hippocampus, then clarify the molecular mechanism of gut microbiota dysbiosis on CIF. This study will provide new ideas and theoretical basis for the improvement of CIF treatment.

化疗所致疲乏（chemotherapy-induced fatigue,CIF）在接受化疗的患者中普遍存在，因目前对CIF的发生机制了解不清，致有效的干预措施非常缺乏，严重影响患者的生活质量，甚至疾病预后。有研究报道化疗能导致肠道菌群失调，后者可通过肠-脑轴导致多种疾病的发生；前期研究结果显示CIF患者外周血中LPS浓度升高。基于此，本研究提出化疗导致患者肠道菌群失调，局部激活LPS-TLR4通路，影响海马区脑源性神经营养因子(BDNF)的分泌，介导CIF的研究假设。为验证该假设，我们拟通过研究分析化疗后肠道菌群改变与CIF间的关系，阐明肠道菌群失调是否介导CIF；并通过粪便微生物移植改变CIF动物的肠道菌群结构，观察其CIF变化，分析其外周LPS-TLR4通路相关指标和海马区BDNF分泌的变化，阐明肠道菌群失调介导CIF的作用机制。本项目的顺利实施，有望为CIF的治疗提供新思路和理论依据

化疗所致疲乏（chemotherapy-induced fatigue, CIF）在接受化疗的患者中普遍存在， 因目前对CIF的发生机制了解不清，致有效的干预措施非常缺乏，严重影响患者的生活质量，甚至疾病预后。本研究开展了乳腺癌患者CIF的变化轨迹及其潜在类别的预测因素分析，肠道菌群与CIF变化的关联性分析，肠道菌群、外周血中LPS通路相关神经递质和BDNF在CIF发生发展中的作用机制等系列研究；研究发现四周期化疗的乳腺癌患者疲乏总体变化趋势是先升后降，在第三周期达到峰值，其变化轨迹共包括三个潜在类别，文化程度低、家庭收入低和采用蒽环类化疗方案是高水平CIF的预测因素，需要高度重视这类人群的CIF管理；化疗引起机体肠道菌群失调，肠道菌群在门、纲、目、科、属水平均发生了变化，肠道菌群移位，促使循环中短链脂肪酸（瓜氨酸、GABA）下降，LPS、炎性细胞因子（IL-6）和氧化型低密度脂蛋白（OxLDL）增加，影响星形胶质细胞功能，进而使得海马区BDNF分泌减少，最终介导CIF的发生和加重。CIF作为严重损害肿瘤患者生存质量最重要、最常见的因素，目前尚缺乏特异性的药物治疗方案，本研究详细描述了乳腺癌患者在四周期（共12周）每周疲乏的变化情况，描绘了不同化疗周期患者疲乏变化轨迹，确定了CIF变化的峰值时点，为相关纵向研究的时点确定提供科学依据；所揭示的肠道菌群及其在CIF发生、发展中的可能机制，可为进一步的药物干预提供靶点；研究中BDNF浓度变化与外周血中神经递质、肠道菌群在不同时点间的相关性分析结果为进一步研究的开展奠定科学基础。