HMGB1及其受体在前驱糖尿病痛性神经病变中的作用

Epidemiological findings prompted that the painful neuropathy is not only found in diabetes, but also in prediabetes, which is refered to as an intermediate group of individuals whose blood glucose concentrations are higher than normal, but lower than the diabetes threshold. Our previous findings showed that the rats with high-energy diets could induce prediabetic painful polyneuropathy, but the mechanism is not very clear. High mobility group box 1 (HMGB1) has been well investigated as a proinflammatory cytokine in the field of immunology recently. When the body tissue is damaged, it migrated into the cytoplasm from the nucleus, and then released into the extracellular to participate in the inflammatory reaction. Meanwhile, HMGB1 may also react in the damaged tissues, and aggravate the injury degree. Therefore, we hypothesized that HMGB1 and its receptors play an important role in the prediabetic neuropathy. This project intends to using behavior, molecular biological and electrophysiological technique to study the cellular mechanisms of HMGB1 and its receptors in development of prediabetic neuropathy. The elucidation of this mechanism will help to reveal the mechanism of prediabetic neuropathy pathophysiology, and provide the new targets and strategies for the treatment of painful neuropathy induced by prediabetes.

流行病学调查结果提示痛性神经病变不仅见于糖尿病，还见于前驱糖尿病，即血糖浓度高于普通人，但低于糖尿病的诊断标准，空腹血糖异常或糖耐量异常。本实验室前期研究结果显示大鼠高能饮食后可发展为前驱糖尿病并伴有痛性神经病变，但发病机制不清。高迁移率族蛋白（HMGB1）是近年在免疫学领域研究较多的一种促炎因子，当机体组织细胞受到损伤时，其从核内迁移到胞浆中，进而释放到胞外参与炎症反应过程，之后又可能反作用于损伤组织，加重损伤程度。因此，我们假设HMGB1及其受体在前驱糖尿病神经病变中发挥重要作用。本项目拟结合应用行为学、分子与细胞生物学及电生理等技术，研究HMGB1及其受体在前驱糖尿病神经病变中的可能作用机理。该机理的阐明有助于揭示前驱糖尿病神经病变的病理生理机制，为治疗该病变导致的神经病理性痛提供新靶点和新策略。

流行病学调查结果提示痛性神经病变不仅见于糖尿病，还见于前驱糖尿病，即血糖浓度高于普通人，但低于糖尿病的诊断标准，空腹血糖异常或糖耐量异常。本实验室前期研究结果显示大鼠高能饮食后可发展为前驱糖尿病并伴有痛性神经病变，但发病机制不清。高迁移率族蛋白（HMGB1）是近年在免疫学领域研究较多的一种促炎因子，当机体组织细胞受到损伤时，其从核内迁移到胞浆中，进而释放到胞外参与炎症反应过程，之后又可能反作用于损伤组织，加重损伤程度。因此，我们假设HMGB1及其受体在前驱糖尿病神经病变中发挥重要作用。本项目通过行为学、分子与细胞生物学技术，研究HMGB1及其受体在前驱糖尿病神经病变中的可能作用机理。研究结果显示：（1）高能饮食后，通过行为学检测发现大鼠具有机械性痛敏；（2）前驱糖尿病组大鼠脊髓和DRG中HMGB1及其受体RAGE表达显著升高，并且其下游炎性分子NF-kb，IL-1b，IL-6表达也显著升高；（3）前驱糖尿病组大鼠脊髓和DRG中HMGB1和RAGE共表达；（4）鞘内给予HMGB1后，正常大鼠出现双侧机械性痛敏；（5）给予CCI痛敏大鼠HMGB1 特异性阻断剂甘草酸苷后，结果显示甘草酸苷抑制了CCI诱发的机械痛敏。以上结果表明HMGB1及其受体RAGE通过调控炎性分子在前驱糖尿病中发挥重要作用。此外，我们发现在前驱糖尿病组大鼠中，HMGB1在脊髓和DRG组织的细胞核中表达显著降低，在胞浆中表达显著增高，表明HMGB1通过出细胞核后发挥其生物学功能。该机理的阐明有助于揭示前驱糖尿病神经病变的病理生理机制，为治疗该病变导致的神经病理性痛提供新靶点和新策略。