具有miRNA激活和抗菌功能的生物活性硅基杂化弹性材料设计与成骨分化调控研究

Current biomaterials for efficient bone repair and regeneration still have some obstacles such as poor osteogenic activity and single biomedical function. This project will develop novel multifunctional biodegradable biomaterials with high osteogenic bioactivity, investigate their fabrication, physicochemical properties, biomedical functions and the mechanism of osteogenic regulation. In view of the significant effects of extracellular matrix-biomimetic elastomeric properties, bioactive Si release, and anti-infection in bone tissue regeneration, in this project elastomeric silica-based bioactive hybridization systems with highly tunable mechanical, antibacterial and osteogenic properties are developed by advanced inorganic-organic hybridization techniques and facile thermal polymerization process. These multifunctional biomaterials systems are designed using poly (citrate) as an elastomeric matrix, siloxane as a bioactive phase, natural polypeptide as antibacterial activity, loading miRNA complexes for gene activation. The effects and mechanisms of silica-based hybridization and functionalization on hybrid structure, elastomeric behavior, bioactive Si release, antibacterial capacity, miRNA loading and release, cellular osteogenic activity, are studied well. The synergetic influences and mechanism of elastomeric behavior, Si release and miRNA activation on regulating osteogenic behavior of various osteoblasts-related cells are well investigated. This project may provide important research ideas and foundation on developing novel organic-inorganic multifunctional hybrid bone regeneration biomaterials with a high osteogenic activity and anti-infection capacity.

针对目前骨修复与再生医用材料应用中存在的重要问题如成骨活性差、功能单一等，本项目拟研发具有高成骨活性的新型可降解多功能生物材料，研究其制备技术、理化性质、生物功能以及成骨分化调控机制。鉴于仿生细胞外基质弹性、活性硅释放、抗感染、基因激活在骨组织再生中的重要作用，本项目采用先进的无机-有机杂化技术和简便的熔融聚合工艺，以柠檬酸基聚合物为仿生弹性基质，硅氧烷为生物活性相，天然抗菌聚多肽为抗菌组分，装载miRNA复合物实现基因激活，构建力学、抗感染、成骨活性高度可控的新型硅基杂化仿生多功能材料体系；研究硅基杂化及功能化对材料结构、弹性行为、活性硅释放、抗菌活性、miRNA装载和控释、成骨活性的影响规律和机制；深入研究材料弹性、硅释放和miRNA控释协同调控干细胞成骨活性的规律和机理。通过本课题研究为开发具有高成骨活性和抗感染能力的新型多功能有机-无机杂化骨修复再生材料提供重要的研究思路和依据。

本项目针对骨组织修复与再生领域对高性能生物活性医用材料的重大需求，利用硅相-弹性高分子分子杂化仿生骨细胞外基质结构，通过硅基杂化高分子弹性材料仿生组织粘弹性和调控细胞活性，通过共价接枝修饰实现抗感染作用，通过活性硅释放刺激细胞成骨分化，通过装载和控释miRNA精确调控成骨分化，设计出具有“无机-有机杂化结构”、“仿生弹性力学行为”、“活性离子释放”、“抗菌特性”、“miRNA控释”的新型可降解材料，从物理、化学和生物信号实现协同促进成骨分化，阐明各种因素协同介导成骨分化机制，为高效骨组织修复提供重要的技术基础。四年来紧紧围绕这一计划开展科研工作，采用无催化剂和溶剂的绿色熔融聚合、表面化学改性、化学交联等技术合成了硅基杂化聚柠檬酸酯弹性高分子预聚物和弹性体材料，探索各种无机-有机杂化结构弹性材料的设计及可控制备的新工艺与原理；研究了各种合成条件对材料物理和化学结构的影响规律，阐明弹性材料各种结构形成的过程和原理，实现弹性材料的分子水平无机-有机结构的有效调控；构建了不同化学组成和物理结构的抗菌功能硅基杂化弹性材料和具有高效miRNA装载和转染能力的非病毒基因载体，以抗菌功能硅基杂化弹性材料为基质，制备不同miRNA复合物增强的生物活性弹性支架材料；探索miRNA复合物增强的抗菌硅基杂化弹性材料的设计原理和制备技术；筛选出了一种具有优化体外成骨活性和抗菌能力弹性材料，制备了多孔多功能硅基杂化弹性纳米纤维支架，以SD大鼠的颅骨缺损为模型（大于5mm），研究多孔材料对骨组织修复与再生能力的影响规律，通过体内结果结合体外实验阐明本项目设计思路的科学性和有效性，建立弹性行为、活性硅释放和miRNA控释协同促进骨修复与再生的理论体系，实现了对骨组织缺损的快速修复和再生应用。项目已发表高水平论文6篇，待发表4篇，授权发明专利6项，培养硕士生1名，博士生6名，基本完成了既定目标。