Hsd11b2表遗传改变在DEHP生殖发育障碍中的作用研究

低出生体重（LBW）和睾酮水平降低是邻苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）宫内暴露最敏感、可表观遗传的效应表征。已知存在于胎盘屏障的11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)可通过糖皮质激素途径调控胚胎发育过程。近期研究发现，11β-HSD也存在于睾丸Leydig细胞中，是参与调控睾酮合成的关键酶。因此，为探讨DEHP生殖发育障碍的胚胎起源，本研究拟以Hsd11b2表遗传改变为突破口，在已建立的巢式病例－对照研究的基础上，运用环境毒理学和表遗传学方法，系统研究不同暴露分层下DEHP对人体Hsd11b2甲基化表达和酶活性的影响，以及低剂量DEHP暴露对大鼠发育过程中睾酮合成途径关键酶表遗传改变的时程变化，以深入阐释DEHP宫内暴露与新生儿LBW及成年期雄性生殖障碍间的作用机制，并综合评估11β-HSD2作为早期效应标志的效度，从而为新生儿DEHP暴露的健康风险评估和相关疾病预防提供新思路和基础数据

本研究主要以大鼠睾丸Leydig细胞模型和所建立的病例－对照研究为平台，通过胚胎发育过程中HSD11B2活性变化、Hsd11b2甲基化差异性分析和位点图谱的绘制，说明以HSD11B2为代表的表遗传修饰作用是低剂量DEHP暴露所致生殖障碍的胚胎根源和主要作用机制。研究结果发现，DEHP宫内暴露可能会造成胎盘Hsd11b2基因启动子区两个CG位点的甲基化程度升高，引起胎盘11-HSD2酶活性的降低，从而造成了胎儿糖皮质过度激素暴露和生长受限，引发了LBW表型的出现；通过DEHP对大鼠不同发育阶段Leydig细胞中睾酮分泌和HSD11B2活性水平的影响，发现DEHP可破坏睾丸局部的HSD11B2屏障，使其对胚胎睾丸内糖皮质激素的失活作用下降，从而导致过多的糖皮质激素与其受体（GR）结合，降低组织内睾酮水平，诱发雄性生殖障碍的发生。本研究结果可为新生儿DEHP暴露的健康风险评估和相关疾病预防提供新思路和评估基础数据，为降低我国儿童疾病负担、保护男性生殖健康和提高人口素质提供理论指导和切实的健康收益。