基于肠-心多器官芯片的药物心肌毒性评价新方法研究

Myocardial toxicity is one of the important indicators of early toxicity evaluation in the drug development. In order to effective study its biological effects and evaluate myocardial toxicity, building a human absorded physiology alternative model in vitro become a great challenge. Drug absorption highly affects the biological activity of the drug, which is crucial for the accurate assessment of drug myocardial toxicity. In this project we plan to build a novel bionic intestine and myocardium microfluidic model which mimics the process of absorption and toxicity of digoxin in human body. In addition, the changes of myocardial toxicity and the possible mechanism of digoxin in this model are further clarified. This project will establish a new platform and alternative model for early toxicity assessment of new drug based on bionic organ and provide a vital technical support to drug safety evaluation.

研究药物对人体可能发生的心肌毒性是药物研发关注的重要问题。建立能够准确反映药物心肌毒性作用的体外研究新体系和新方法是药物开发面临的重要挑战和瓶颈问题。药物的吸收高度影响药物的生物活性，这对于药物心肌毒性的准确评估至关重要。因此，本项目拟采用多学科交叉的研究方法，以新兴的器官芯片技术为核心，创新性地建立和发展集成化动态多条件的人源性肠细胞和诱导多能干细胞来源的心肌细胞动态共培养体系。以地高辛为模型药物，与维拉帕米、考来烯胺联用，考察药物对心肌细胞的毒性作用，并进一步阐明药物经肠吸收后心肌毒性变化规律及可能的机理。以期为药物早期评价提供一种集药物吸收和毒性评价的体外替代模型和评价手段，为药物的综合分析提供新的思路和关键技术。

药物的体内过程高度影响药物的生物活性，这对于药物的准确评估至关重要。项目采用多学科交叉的研究方法，以新兴的器官芯片技术为核心，利用人源性细胞成分，创新性地建立和发展集成化动态多条件的三维仿生器官模型构建新体系、新方法。主要实现：1）构建了肠、肺、胰岛等器官芯片模型，提供基于器官芯片技术的多细胞动态共培养仿生模型构建新方法，实现人源细胞的3D共培养、流体精确操控等功能；2）在多器官水平上建立性能稳定的肝-心、肝-血脑屏障等多器官芯片，实现更接近体内微环境的模拟；3）将器官芯片模型体系用于药物评价，探讨药物的剂量-效应关系和药物代谢相关的生物活性变化规律和机理，发展体外的药物评价新体系、新方法。4）将器官芯片模型体系用于抗肿瘤、新冠病毒健康危害研究等领域，发展体外替代模型构建及重大疾病研究方法。该方法克服了传统细胞和动物模型的局限，在毒性预测、疾病研究及药物研发领域具有重要应用价值，为药物早期评价提供新的体外替代模型和评价手段，为药物的综合分析提供新的思路和关键技术。.项目实施以来，进展顺利，取得了一系列有显示度的研究成果，依托中科院大连化学物理研究所团队，整个项目组完成 19篇高质量研究论文，全部为SCI文章，申请技术发明专利2项；协助培养博士研究生5名。项目负责人李中玉做会议报告1次，墙报展示3次，完成了任务书中所述及的全部目标。