趋化因子受体CCR5介导病原微生物感染人体免疫细胞的结构与机制研究

Chemokine receptor CCR5, belonging to G protein-coupled receptor superfamily, expresses on the surface of many immune cells. CCR5 acts as a co-receptor of Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) and mediates HIV-1 entry by interacting with the viral envelope glycoprotein gp120. Being the receptor of a Staphylococcus aureus pore-forming toxin, leukotoxin E (LukE), CCR5 also plays a critical role in Staphylococcus aureus infection. In this study, we will determine structures of CCR5 in complex with gp120 and LukE, respectively. These complex structures will reveal ligand binding modes between CCR5 and the two important pathogenic microorganism proteins, and structural basis of the recognition mechanisms between HIV-1 and different co-receptors, as well as cell tropism of different Staphylococcus aureus pore-forming toxins. These structural insights will deepen our understanding about the molecular mechanisms of HIV-1 and Staphylococcus aureus infection. We are also planning to perform structure-based ligand design and screening, which will greatly accelerate the development of novel anti-HIV and antibacterial drugs.

趋化因子受体CCR5属于G蛋白偶联受体家族，在多种免疫细胞表面高量表达。CCR5是艾滋病毒的共受体，通过与病毒表面糖蛋白gp120相互作用，介导艾滋病毒感染人体免疫细胞。此外，CCR5还可作为金黄色葡萄球菌成孔毒素蛋白LukE的受体，协助其破坏人体免疫系统，在金黄色葡萄球菌感染人体过程中发挥关键作用。本项目拟通过解析CCR5分别与gp120和LukE结合的复合物的三维结构，阐明CCR5与这两种重要病原微生物蛋白的精细作用模式，揭示艾滋病毒共受体选择性识别不同种类艾滋病毒以及金黄色葡萄球菌成孔毒素蛋白具有不同细胞噬性的结构基础，从而深入理解艾滋病毒和金黄色葡萄球菌感染人体免疫细胞的分子机制；并开展基于上述复合物结构的新型配体设计和筛选，促进抵抗艾滋病毒和金黄色葡萄球菌感染的新药研发，对我国自主知识产权的新药研发做出贡献。

趋化因子受体CCR5在免疫监视中发挥关键作用，控制白细胞等多种免疫细胞的活化和迁移，并作为一些病毒微生物的受体，在病原微生物侵染人体细胞过程中发挥重要作用。本项目针对CCR5分别与金黄色葡萄球菌成孔毒素蛋白LukE、艾滋病毒HIV-1荚膜糖蛋白gp120以及趋化因子等多种蛋白质配体的相互作用机制开展系统的结构和功能研究，以期全面认识该受体的生理病理机制，为相关药物研发提供线索和依据。经过大规模的蛋白优化和制备工作，获得高质量的CCR5-lukE复合物蛋白样品，并利用冷冻电镜单颗粒技术成功解析该复合物的三维结构；尝试多种方法制备CCR5-gp120-CD4复合物，获得稳定的复合物蛋白样品，并针对CCR5与多种不同类型艾滋病毒gp120来源多肽的相互作用机制，以及不同亚型病毒的致病性开展研究；这些研究工作为揭示金黄色葡萄球菌和艾滋病毒等病原微生物侵染人体细胞的分子机制打下了坚实的基础。成功解析CCR5分别与两种内源性趋化因子（MIP-1a和RANTES）复合物的晶体和电镜结构，以及CCR5处于组成性激活状态的三维结构，并开展深入的功能研究，为深入理解CCR5的细胞信号识别和转导机制提供重要信息。同时，开展基于结构的新型CCR5抑制剂研究，获得多种药效优于上市药物的候选药物，目前正在进行II期临床研究。此外，作为上述研究的延伸，围绕在病原微生物感染、神经退行性疾病和炎症中发挥重要作用的甲酰肽受体FPR2开展结构和功能研究，成功解析其与多种内源性多肽配体结合的复合物三维结构，并通过功能实验对配体结合模式和受体功能调控机制进行研究，为深入理解该受体在艾滋病毒感染和多种疾病中发挥作用的分子机制提供重要依据。通过上述研究工作，发表标注本项目的研究论文5篇，另有1篇研究论文正在撰写中。