DACH1调节子宫内膜癌脂质生成和雌激素受体的活性及相关机制的研究

雌激素在子宫内膜样腺癌的发生发展中起着重要的作用，雌激素受体与相应配体及其辅调节因子相互作用，调控基因的协调表达，而其功能障碍则会导致癌发生。子宫内膜样腺癌中同样存在脂肪酸代谢异常，脂肪酸合成酶（FASN）在子宫内膜癌中过表达，抑制FASN表达可显著下调E2刺激的ER?表达，阻断FASN后发现细胞增殖和细胞活性的剂量依赖性降低。DACH1是新近发现的内源性雌激素受体活性抑制因子，在子宫内膜癌中低表达或不表达，并与患者预后密切相关。我们前期CHIP-seq研究中，发现转录抑制剂DACH1和FASN基因启动子相互作用，推测子宫内膜癌中DACH1的缺失可能导致其FASN的过表达，从而影响ER活性并潜在地调节子宫内膜癌的信号传导。本课题旨在对DACH1调节子宫内膜癌脂质生成和雌激素受体的活性进行系统研究，并初步揭示子宫内膜样腺癌增强的脂质生成信号的可能的分子机制，为子宫内膜癌的治疗提供重要的依据。

本项目检测了子宫内膜癌中DACH1、SREBP1和FASN等脂质代谢分子表达情况, ,对其与子宫内膜癌临床病例相关性及预后的相关性进行分析。通过检测子宫内膜癌组织与正常子宫内膜组织中DACHl基因启动子的甲基化状态及DACHl蛋白的表达，并分析DACHl基因启动子的甲基化状态与子宫内膜癌临床病理特征的关系,研究子宫内膜癌中DACH1低表达相关性及其临床意义。探讨子宫内膜癌细胞系中DACH1对SREBP1的调节作用及子宫内膜癌细胞系中SREBP1 表达及SREBP1shRNA 对内膜癌细胞生物学行为的影响。研究SREBP1/FASN在孕激素治疗子宫内膜癌中的作用并对SREBP1单核苷酸多态性与子宫内膜癌遗传倾向进行相关性分析。结果显示DACH1 在子宫内膜癌中的表达显著低于非癌组，FASN 及SREBP1 在子宫内膜癌中的表达均显著高于非癌组, 单因素分析结果显示，DACH1 蛋白阳性组子宫内膜癌患者生存率高于DACH1 蛋白阴性组( P ＜ 0.05) ; FASN 及SREBP1 蛋白阳性组子宫内膜癌患者生存率分别低于FASN 蛋白及SREBP1 蛋白阴性组( P ＜ 0.01，P ＜ 0.04 ) 。因此DACH1、FASN、SREBP1 有可能成为子宫内膜癌治疗的靶点及判断预后的新指标。子宫内膜癌组织中DACHl基因启动子的甲基化阳性率为明显高于正常子宫内膜组织,子宫内膜癌组织中DACHl基因启动子的甲基化导致DACHI蛋白表达降低或缺失，这可能是导致DACHI基因在子宫内膜癌中失活的分子生物学机制之一，为子宫内膜癌的分子治疗提供新思路。子宫内膜癌细胞系中DACH1可下调SREBP1表达, 实验中建立了SREBP1shRNA，成功干扰子宫内膜癌中SREBP1表达，实现对子宫内膜癌的抑制，为子宫内膜癌潜在的分子靶向治疗提供了一定的理论基础。SREBP1/FASN可能参与了孕激素对子宫内膜癌细胞的增殖抑制和凋亡促进，其分子靶向治疗或可解决孕激素抵抗问题。从基因水平检测SREBP1单核苷酸多态性与子宫内膜癌遗传倾向的相关性，并筛查发现3个新的多态性位点。本课题为子宫内膜癌的分子靶向治疗提供了崭新的科学思路，具有深远的科学意义和临床应用前景。