基于脂质代谢组学探究抗精神分裂症药物诱导新生糖尿病和胰岛素抵抗的缘由和作用机制

Incidence rate of diabetes induced by antipsychotic drugs was 12.1% in patients with schizophrenia. And the risk increases with age, prolonged medication and dose. Discovery of a class of endogenous branched fatty acid esters of hydroxy fatty acids (FAHFAs) showed their anti-diabetic and anti-inflammatory effects. Preliminary test showed that FAHFAs content significantly decreased (8~9 times) in patients with long-term use of antipsychotic drugs. Meanwhile, FAHFAs content in patients with hyperglycemia decreased more than that in patients with normal blood glucose. This research project will focus on the correlation of insulin resistance and newly onset diabetes induced by antipsychotic drugs with FAHFAs, how antipsychotic drugs influence on metabolism of FAHFAs, the mechanism of FAHFAs on anti-diabetes effect, and also the effect of intervention therapy by administration of exogenous FAHFAs. The results from the research projects will be available for the establishment of the early warning mechanism for insulin resistance and newly onset diabetes induced by antipsychotic drugs based on the FAHFAs content, and the intervention to decrease the incidence rate of insulin resistance and newly onset diabetes, and also for the mechanism exploration of insulin resistance and newly onset diabetes induced by antidepressant drugs or statins.

抗精神分裂症药物临床诱导糖尿病发生率为12.1%，随年龄增长，用药时间延长剂量增加，风险也进一步增加。最新发现一类新颖内源性脂肪酸羟基脂肪酸（FAHFAs）与胰岛素敏感密切相关，能增强胰岛素的敏感性，具有显著的抗糖尿病和抗炎作用。预试验结果表明，长期服用抗精神分裂药患者许多FAHFAs含量显著降低，有些下降约8-9倍，血糖异常比血糖正常患者降低更多。基于预实验结果，本课题以FAHFAs作为生物预警标记物，探索抗精神分裂药物诱导新生糖尿病和胰岛素抵抗与FAHFAs之间的关联性、抗精神分裂药物如何影响FAHFAs代谢、FAHFAs抗新生糖尿病和胰岛素抵抗的机制，以及基于FAHFAs机制观察干预治疗的有效性。以上研究将为临床基于FAHFAs含量变异建立预警机制；并进行相应干预治疗以减少新生糖尿病和胰岛素抵抗的发生；也为其他抗抑郁症药物和他汀类药物诱导新生糖尿病和胰岛素抵抗的研究提供借鉴。

本课题先以脂肪酸羟基脂肪酸（FAHFAs）为生物预警标记物、奥氮平为代表药物，在临床受试者和小鼠模型中探索了抗精神分裂药物诱导新生糖尿病和胰岛素抵抗与FAHFAs之间的关联性。但试验结果提示奥氮平可能不是通过脂肪酸途径诱导胰岛素抵抗，至少其不是主要的途径。因此，基于文献调研和前期试验结果，我们猜测奥氮平可能主要通过炎症影响胰岛素通路蛋白的表达，最终引起胰岛素抵抗。在后期的实验中，我们在临床受试者和小鼠模型中检测了炎症因子和胰岛素通路蛋白，结果表明奥氮平可通过影响炎症因子，从而影响胰岛素通路蛋白的表达；随后，我们运用蛋白组学技术，以奥氮平诱导的胰岛素抵抗大鼠模型的白色脂肪组织为检测对象，通过蛋白组学寻找了奥氮平诱导的胰岛素抵抗的潜在生物标志物，并在细胞模型中探究潜在生物标志物的通路及机制。蛋白组学结果显示，在差异性蛋白质中，FABP4的升高水平最显著，apoA-IV的下调水平最显著，表明FABP4和apoA-IV是奥氮平诱导的IR的有价值的生物标志物。且细胞实验结果显示，FABP4抑制剂BMS309403可减轻奥氮平对葡萄糖吸收的抑制作用，显著升高PPARγ的表达水平，降低IRS-1丝氨酸磷酸化，促进Akt磷酸化和GLUT4膜易位改善IR；apoA-IV过表达可缓解奥氮平对葡萄糖吸收的抑制作用，显著升高PPARα的表达水平，降低IRS-1丝氨酸磷酸化，促进Akt磷酸化和GLUT4膜易位，改善IR。因此，我们猜测奥氮平通过激活TNF-α等炎症因子，启动一系列级联效应，促使FABP4/apoA-IV表达发生变化，最终导致胰岛素抵抗。此外，本课题组基于以上研究结果在寻找合适的中药复方，此处试验还在开展中。本研究发现了胰岛素抵抗相关的潜在生物标志物和作用靶点的数据库，有助于临床上针对这些生物标志物建立预警机制，进一步探究机制已经建立相关干预措施,以减少糖尿病和胰岛素抵抗的风险。