核基因组-线粒体基因组相互作用基因的筛选及与衰老关系的研究

Aging is an important risk factor for human diseases, especially for age-related diseases. The genetic mechanism of aging is still unclear. Although the Nuclear genome and Mitochondria genome (NM) have been reported to be associated with aging, there is no systematic research about the relationship between their interactions and aging. Our previous studies showed that compatibility between nuclear and mitochondrial genomes correlates with the quantitative trait of lifespan in Caenorhabditis elegans (C. elegans). The results of our preliminary experiment confirmed that the genes involved in NM interaction have close relationship with aging. These results suggest that the genes in the network of NM play an important role in the regulation of aging. In this project, novel aging genes are screened from the network of NM using the high efficient bioinformatics approach in C. elegans. To explore the regulatory mechanism of aging, the lncRNA-mRNA network of NM are constructed using the technology of Weighted Correlation Network analysis (WGCNA). Furthermore, the aging related genes were validated in the conplastic strains of C. elegans and C. elegans AD model. This project will clarify the mechanisms of NM interaction genes in regulating aging at the levels of body, cell and molecule, it will provide new targets for developing anti-aging drugs and new ideas for studying age-related diseases.

衰老是人类疾病尤其是老年疾病的重要危险因素。然而，目前已报道的衰老相关基因无法全面阐明衰老的遗传机制。研究表明，核基因组与线粒体基因组均能调控衰老，但两者间相互作用基因与衰老关系的研究较少。前期研究显示，核基因组与线粒体基因组的匹配度与衰老有关；预实验证实，两基因组间具有相互作用的基因与衰老相关，提示核基因组与线粒体基因组相互作用基因在衰老调控中起重要作用，以两者的相互作用为切入点可筛选衰老相关基因。本项目拟通过申请人建立的高效筛选性状相关基因的方法，筛选在核基因组与线粒体基因组间有相互作用的衰老相关基因；运用基因表达网络权重构建技术，构建调控衰老的lncRNA-mRNA表达调控网络；使用核转移系线虫与阿尔茨海默病线虫模型，对衰老相关基因进行功能验证。从整体、细胞及分子水平探究核基因组-线粒体基因组相互作用基因调节衰老的机制，为抗衰老药物的研发提供新靶点，也为老年病的遗传学研究提供新思路。

研究背景：随着世界各国人口老龄化的加速，针对抗衰老的研究已成为全人类共同关注且亟需解决的重大科学问题。理清衰老的遗传机制能够为老年病的研究提供新的思路。衰老受核基因组与线粒体基因组共同调控，以两者之间的相互作用为切入点，筛选更多的衰老相关基因，并建立起它们之间的相互联系，有助于衰老遗传机制的完善，也能为抗衰老药物研发提供新的靶点。.主要研究内容：（1）构建核转移系；（2）探究核转移系线虫寿命调控因素；（3）探究线粒体基因组中基因多态性对线粒体功能的影响；（4）证实粒体基基因型与核基因组不匹配与寿命的关系；（5）受线粒体调控的基因组、转录组和代谢组学研究；（6）受线粒体调控的基因相互作用网络分析；（7）线粒体多态性对机体代谢状态的调控研究；（8）线粒体通过调控核基因对衰老的研究；（9）核基因与线粒体基因型不匹配导与生殖衰老关系的研究。.重要结果、数据及其科学意义：（1）本研究的结果表明，线粒体多态性不仅影响线粒体质量，还影响miRNA、lncRNA、mRNA、circRNA的表达，并且影响线虫的代谢。此外，大多数受线粒体调控的基因随年龄变化而变化。本研究还构建了衰老相关且受线粒体调控的circRNA-lncRNA-miRNA-mRNA调控网络及ceRNA网络。此外，KEGG通路分析及GO基因富集分析发现，受线粒体多态性调控的基因在代谢及相关通路中富集。本研究最终建立了线粒体-核基因相互作用与衰老的网络，以线粒体-核基因相互作用为切入点筛选了衰老相关基因。本研究有助于解开线粒体-核基因相互作用网络与衰老关系之谜，能够为后续衰老的遗传机制研究提供新的思路，为抗衰老的研究提供新的药物靶点。（2）本项目研究发现线粒体与核基因不匹配可以显著加速生殖系统的衰老进程，同时鉴定了18个核基因组与线粒体不匹配加速生殖系统衰老的基因位点。另外，发现线粒体多态性可以通过调控piRNA的表达进而调控线虫的生殖水平及衰老。本研究有助于加深理解生殖与衰老的关系并为生殖衰老的遗传机制研究提供新的研究方向。