细胞色素P-450表氧化酶与5-脂氧酶调控动脉粥样硬化慢性炎症的作用与分子机制

细胞色素-P450表氧化酶(Cytochrome P450 epoxygenase,CYP-E) 和5-脂氧酶(5-lipoxygenase,5-LO)是花生四烯酸代谢通路上的不同途径。我们前期的基础研究发现CYP-E途径产生的抗炎介质二十碳三烯酸类(Epoxyeicosatrienoic acids,EETs)与5-LO途径产生的促炎介质白三烯(LT)B4可能在动脉粥样硬化慢性血管炎症中失衡，从而使血管炎症反应恶化。本项研究将通过整体和离体动脉粥样硬化炎症损伤模型，利用基因敲除，基因沉默、分子遗传学以及特异性抑制剂等工具和分子药理学方法，探索在动脉粥样硬化慢性炎症下两条通路的功能性平衡，调控两者平衡对动脉粥样硬化炎症的控制，以及对下游炎症信号NF-kB、MAPKs、PPARs的调节。阐明这两条途径在动脉粥样硬化慢性炎症中的功能性平衡关系与分子机制，为动脉粥样硬化的治疗提供新理论和新靶点。

花生四烯酸的代谢产物在动脉粥样硬化的发生、发展及斑块不稳定性中发挥着重要作用，通过恢复环氧酶、脂氧合酶及细胞色素-P450表氧化酶三条代谢通路平衡可作为 AS 相关疾病治疗的新思路。本项目在离体实验中利用血管内皮细胞损伤模型证实ox-LDL可使CYP-450通路被抑制的而另外两条通路被激活，引起炎症反应并造成内皮损伤。实验结果表明外源性CYP-450途径产生的抗炎介质二十碳三烯酸类(Epoxyeicosatrienoic acids, EETs)，以及利用特异性抑制剂（可溶性环氧化物水解酶sEH抑制剂AUDA及5-LO/COX双抑制剂利克飞龙）均可通过调节内皮细胞NF-kB和MAPKs信号通路来抑制炎症反应，减少粘附因子及趋化因子释放。动物实验结果证实，在高脂饮食喂养动脉粥样硬化ApoE基因敲除小鼠模型中，AUDA与 利克飞龙两种抑制剂联合给药可恢复动脉粥样硬化慢性炎症下两条通路的功能性平衡，减少白细胞浸润内皮层从而抑制斑块形成。这些结果为动脉粥样硬化的治疗提供新理论和新靶点。