破译疾病组合之遗传结构：新分析框架及在心血管医学和精神病学中的应用

Genome-wide association studies (GWAS) have proven to be a highly useful design in revealing the genetic basis of complex diseases, for example in cardiovascular medicine and in psychiatry. At present, most of the GWAS are studies of a particular single disease diagnosis (e.g. schizophrenia, coronary heart disease, asthma etc.) against controls. However, in clinical practice, an individual patient often has more than one condition/disorder. For example, patients with coronary artery disease (CAD) are often comorbid with diabetes mellitus (DM) and those with depression are often affected by anxiety disorders. Along a similar line, it is often clinically meaningful to study patients with one disease but without a comorbid condition. For example, patients with both DM and obesity may have different pathophysiology from those with DM but normal weight. Viewed in another way, there may exist different ‘subtypes’ of a disease, as characterized by the absence or presence of comorbid conditions or disorders. The main aim of this project is to explore the genetic basis of such disease ‘subtypes’, which has been rarely explored previously. We will develop a statistical framework to uncover susceptibility variants for comorbid disorders (or a disorder without comorbidity), relying on GWAS summary statistics only. We plan to apply the methodology to psychiatric and cardiovascular disorders, which are known to be heterogeneous with many possible comorbid conditions. Finally, we will perform further bioinformatics analysis to decipher the associated genes and pathways for the comorbidities (or a disorder without comorbidity), estimate the total heritability explained by SNPs and genetic correlations with other traits, identify the most relevant tissues and cell types, and perform Mendelian randomization to uncover causal clinical risk factors. We believe our work bears both scientific and clinical value, and will open a new avenue to analyzing GWAS data.

全基因组关联分析(GWAS)是一种揭示复杂疾病遗传结构非常有用的方法.目前大多数GWAS是基于病例对照对单一疾病进行分析。然而，在临床实践中患者通常患有不止一种病症。例如患有冠心病的患者经常患有糖尿病，抑郁症的病人通常也患有焦虑症。类似的，研究只患有一种疾病但无共病症的病人也常具有临床意义。例如糖尿病的肥胖患者之病理机制可能与患有糖尿病但体重正常的患者不同。另一角度来看，有否共病症可能代表疾病的不同“亚型”。我们将开发一个基于GWAS概要统计数据以揭示共病症(或没有共病症的单一疾病)易感基因的方法框架，并将其应用于心血管及精神疾病。我们还将进行进一步的生信分析以破译相关之基因及通路；估计单核苷酸多态性(SNP)所解释的总遗传性及与其他病症的遗传相关性；找出最相关的组织及细胞类型；并应用孟德尔随机化方法揭示致病临床风险因素。此课题具有重要的基础及临床价值，有望为GWAS数据分析开辟新途径。

全基因组关联研究（GWAS）是揭示复杂疾病的遗传基础的非常有用的方法，该方法有助于了解疾病的机制，如心血管和精神类疾病。大多数GWAS（或人类测序研究）都是基于病例对照对单一疾病进行研究分析。 然而，在临床实践中，一个病人往往有一种以上的疾病。类似地，研究患有一种疾病但没有合并症的病人往往也具有临床意义。本研究的目的是开发一个框架，以破译多种疾病组合的遗传结构。我们开发了一个新的统计方法框架（CombGWAS）用以发现合并症（或者没有合并症的单一疾病）的易感变异，该方法只需要相关疾病的GWAS的概要统计数据。实质上，我们的方法模拟了传统的基于病例和对照组的GWAS分析，其中的病例为受合并症或无合并症的单一疾病影响的患者。同时，我们扩展了所提出的方法，用以分析具有临床意义的的连续性状的分类（例如血脂），以及2个以上的疾病/性状组合。 为了验证所提方法的可行性和有效性， 我们将我们的方法应用于模拟场景和4种心血管疾病（CVD）以及7种精神疾病。总的来说，我们为6种合并症和12种没有相关合并症的疾病 "亚型 "分别确定了384个和587个基因风险位点。遗传相关性分析显示，不同的疾病亚型之间可能存在生物学上的差异性。进一步的孟德尔随机化分析显示，不同的亚型对相关的并发症有不同的因果效应。例如，我们发现肥胖型糖尿病能增加患心血管疾病的风险（p=2.62E-11）。我们认为这些发现具有科学研究和临床应用价值，此外所提出的方法为分析GWAS数据开辟了一条全新的道路。我们的方法框架可以应用于各种复杂的疾病。我们认为所提出的方法是对传统单疾病/性状GWAS分析的有益延伸。识别合并症或单一疾病 "亚型 "的遗传变异可以帮助我们发现新的药物靶点，制定更有针对性的预防和治疗措施。