路易斯酸/路易斯碱协同催化不对称环化反应研究

In order to solve the problems in Lewis acid/base cooperative catalytic asymmetric annulation reactions, we seek to use chiral tertiary amine as the Lewis base and research Lewis acid/base cooperative catalytic systems to perform asymmetric [3+2], [3+3], [3+2+2], [4+2] and [4+3] annulation reactions through screening of a large number of Lewis acid and fine control of the reaction conditions. Our goal is to discover a simple method to form chiral lactones and lactams through rapid, economical and green asymmetric synthesis. We will research different metals in various valence states as Lewis acids to determine the effect on the reactivity and selectivity of the annulation and expand upon this relationship by investigating the steric and electronic effects of Lewis bases. We will investigate the mode of activity and mechanism through the use of IR, NMR and crystal structures. This methodology also will be applied to the synthesis of some natural products and pharmaceuticals. The significance of this project is to research basic bifunctional catalytic annulation theory and provide new synthetic methods towards the synthesis of natural products and pharmaceuticals containing the lactone and lactam moiety.

本项目以手性叔胺为路易斯碱催化剂，通过路易斯酸的大量筛选、反应底物的合理设计和反应条件的精细调控，系统研究路易斯酸/路易斯碱协同催化的不对称[3+2]、[3+3]、[3+2+2]、[4+2]及[4+3]环化反应, 解决路易斯酸/路易斯碱协同催化不对称环化反应类型单一和底物适用范围狭窄等问题，以高效、实用和绿色的方法合成结构新颖的手性内酯和内酰胺化合物。探究不同价态、不同类型的路易斯酸对环化反应的选择性和催化活性的影响；探究路易斯碱催化剂的立体效应及电子效应与反应活性、对映选择性的关系；总结路易斯酸/路易斯碱协同催化环化反应的规律，筛选出高效的双官能协同催化体系；通过红外、核磁测试、单晶培养等技术，探究反应机理；开展若干含手性内酯及内酰胺骨架的天然产物和药物分子的合成。因此，本项目的开展具有重要的理论研究意义和实用应用价值。

从自然界中发现具有生物活性的天然产物，经过结构修饰与改造，得到具有治疗作用的药物是目前新药研发的一条重要途径。对天然活性成分、核心骨架以及一些特殊的次生代谢产物的合成与研究是药物开发的基础和源泉。内酰胺/内酯、含氮杂环化合物以及螺环化合物在天然产物以及药物分子广泛存在，并发挥着重要作用。为了对这类骨架进行深入广泛的生物活性研究和潜在的新药研发，本项目就内酰胺/内酯的合成，C-H键官能化策略在功能性含氮杂环化合物构建以及螺环化合物的合成展开系统研究。. 本项目采用[3+2]，[4+2]，[3+3]环加成策略快速高效的构建了一系列二氢哒嗪酮类化合物、多取代丁烯羟酸內酯化合物、噁唑啉-4-酮类化合物、四氢-β-咔啉酮类化合物以及1,2,3,4-四嗪类化合物，为官能化的内酰胺/内酯的合成以及相应化合物库的构建提供了简单高效的合成方法。.此外，在本项目开展过程中，通过金属催化剂调控策略首次实现了噻吩和呋喃C2/C5-位选择性氧化烯基化反应；通过添加剂调控策略，首次实现了高选择性的色酮衍生物和苯并呋喃衍生物的构建；通过过渡金属钯、铑催化C-H键活化与重氮化合物反应，构建了一系列含氮杂环化合物，如杂环并吡啶氮氧化物、噌啉、吲哚、异喹啉酮、螺环戊二烯吡唑啉酮以及苯并咔唑类化合物。. 本项目还以对亚甲基醌类化合物为底物，通过远程调控策略，实现不对称1,6-加成反应高效构建手性二芳基甲烷类化合物；开创性地实现了1,6-加成/环化策略构建一系列螺[2.5]环己二烯酮、螺[4.5]环己二烯酮、以及2-氧杂螺[5.5]环己二烯酮类化合物，拓展了对亚甲基醌类化合物在螺环合成中的应用。. 本项目执行期间成功构建了多种内酰胺/内酯类化合物，各类功能性含氮杂环化合物和螺环化合物及相关天然产物1500余个，并对不同类型反应的反应机理进行深入探讨。此外还开展了初步的生物活性测试和评价，为后期深入的新药研究打下扎实的基础。