HLA和β1,3半乳糖转移酶共同参与IgA肾病发病分子遗传机制研究

IgA nephropathy is the most common glomerular disease. Our precious work indicated that risk haplotypes of C1GALT1 were associated with the level of Gd-IgA1 in IgA nephropathy. The GWAS study that based on our large IgA nephropathy cohort has clearly shown that MHC complex was strongly associated with the development of IgAN. Our previous study and recent progress in the pathogenesis ofIgAN galactose defficient IgA1(Gd-IgA1, Hit 1) and IgG anti-glycan autoantibodies (Hit 2) contribute to the development of IgAN.In this project,our hypothesis is that the co-exsistence of aberrant MHC-II and Gd-IgA1 risk alleles would greatly increase the risk of IgAN.In this study, we use the large IgAN database to investigate the interactive of MHC-II and C1GALT1 in the development of Gd-IgA1,anti-glycan autoantibodies, and IgA nephropathy.

IgA肾病是一种多基因遗传病，我们前期通过大样本分析发现参与IgA1分子半乳糖转运的半乳糖转移酶1（C1GALT1）基因与IgA肾病发病密切相关，基于我们数据库的GWAS研究提示MHC-II类分子与IgA肾病发病相关，而该区间通常与抗原呈递及抗体产生相关。我们前期以及国外进展均提示IgA1分子半乳糖缺陷 及与之相关的抗糖抗体是IgA肾病发病的两个必要环节。基于以上工作我们提出C1GALT1与MHC-II类分子交互作用共同决定半乳糖缺陷IgA1与IgG型抗糖抗体的产生，并最终决定IgA肾病发病和进展的研究假说。本课题即基于我们的数据库大样本随访队列人群利用基因交互作用模型，分析C1GALT1与MHC-II对于血清半乳糖缺陷IgA1\IgG抗糖抗体相关性、以及疾病发病的相关性，并体外实验验证携带危险C1GALT1/MHC-II类分子危险基因型细胞系对于半乳糖缺陷IgA1和自身抗体产生的作用。

IgA肾病是我国最常见的原发肾小球疾病，其中半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）及针对该抗原的抗糖抗体被认为是参与IgA肾病的关键环节，遗传因素对于IgA肾病的发生也起着重要的作用，但是遗传因素如何影响Gd-IgA1与抗糖抗体进而影响疾病的发病目前仍然不清楚。通过本研究的开展：（1）我们开展了基于全基因组关联分析（GWAS）研究，发现了B淋巴细胞表达的三个基因HECW1、ELL2、FCRLA参与了IgA1分子铰链区O糖的糖基化异常，特别是HECW1基因可能是其关键基因（rs978056，p = 1.55×10-6；rs7808837，p = 4.29×10-5）；（2）我们建立了抗糖抗体检测方法；进而构建了HLA与抗原基因交互作用进而影响致病性抗体产生和自身免疫性疾病发生的分子遗传模型，但是分析结果显示尽管HLA基因与β 1,3半乳糖转移酶（C1GALTI）基因交互作用增加了疾病风险，但是HLA与抗糖抗体的产生关系不大；（3）进一步分析发现病人和正常人均存在低水平抗糖抗体，而只有在新月体型IgA肾病存在抗糖抗体水平明显升高，这一发现对现有认为IgA肾病是自身免疫肾病提出质疑，而仅仅支持新月体型病人具有自身免疫疾病的特征，我们重点研究了该组患者，发现除了其抗糖抗体水平升高，同时其尿液补体活化片段（包括(Bb, MBL, C4d, C3a, C5a, C5b-9）均显著升高，提示该组患者局部补体活化显著，在此基础上我们探索了免疫抑制剂联合血浆置换治疗的该病新策略，并短期发现接近50%的病人可以摆脱透析，明显优于对照治疗组，这一临床应用也间接支持我们的研究理论的正确性。.在课题执行过程中共发表SCI论文10篇，包括JASN (2篇）、Lancet、Eur Heart J、AJKD等著名期刊