生长因子糖基化导致糖尿病创面难愈的机制研究

生长因子在创面修复中起重要的促愈作用。我们前期研究发现，糖尿病难愈创面中糖含量增高、糖基化产物（AGEs）蓄积，内源性生长因子被糖基化，那么，是否生长因子被糖基化后其促愈活性被抑制，从而成为创面难愈的原因之一呢？但预实验显示，碱性成纤维生长因子（bFGF）糖基化后其活性并未被抑制，仍保留与FGF受体（FGFR）结合的能力并能促进细胞增殖，但糖基化bFGF表达的AGEs基团却能与AGEs受体（RAGE）结合产生氧化应激等细胞损害效应，抑制创面愈合。由此，我们假设糖基化生长因子虽然可通过生长因子受体途径发挥促细胞增殖效应，但以RAGE受体途径所产生的细胞损害效应更占优势，从而表现出损害修复进程的综合效应。本项目拟在预实验基础上，研究糖基化bFGF效应途径中生长因子受体和RAGE受体介导的行为差异及其分子机制，为糖尿病难愈创面治疗中的生长因子干预和糖基化效应的后续阻断策略提供可靠的思路。

糖尿病皮肤中的高糖环境和糖化产物蓄积诱发了生长因子糖化的特征性改变，糖化生长因子可以显著改变组织修复细胞的生物学行为并可能进一步引发血管化障碍等修复环节异常，从而导致创面难愈。糖化生长因子发挥效应可能与生长因子受体途径有关，也可能与糖化终末产物受体途径有关联，从而表现出损害修复进程的综合效应。在这个假设前提下，本项目拟在前期工作的基础上，通过进一步研究糖化bFGF效应途径中生长因子受体和糖基化终末产物受体的介导行为差异，明确糖基化生长因子发挥效应的分子机制，为糖尿病难愈创面治疗中的生长因子干预和糖化效应的后续阻断策略提供可靠的思路。.研究结果显示：糖尿病皮肤组织中碱性成纤维细胞生长因子bFGF不仅可在糖尿病大鼠模型中复制，在糖尿病患者皮肤组织中也被确证发生。这是在生长因子糖化现象在人体中首次被发现。糖化bFGF可在一定条件下抑制血管内皮细胞的增值，并干扰其形成官腔样结构的能力。临床表现为创面周围新生血管形成的障碍。糖尿病条件下bFGF与AGEs不仅在组织学上表现为同一部位的表达，分子生物学证据显示bFGF上携带有AGEs基团，bFGF的糖化基团分子质量为162Da。糖化的bFGF丧失了与bFGF受体结合的能力，但糖化bFGF也未表现出与糖化蛋白受体结合的倾向。.因此，本研究可以得出如下结论：糖尿病的长期高糖环境可导致皮肤组织中bFGF糖化的发生；糖化bFGF可抑制血管内皮细胞的正常功能；由于糖化bFGF丧失与生长因子受体结合的能力，因此有可能成为创面难以愈合的原因之一；与我们最初的推测不同，糖化bFGF并不通过RAGE途径发挥效应，其中的机制尚需进一步的研究。