中空核壳结构的稀土上转换发光介孔复合材料及其靶向光动力学治疗应用

As an emerging technology for tumor therapeutics, photodynamic therapy (PDT) is limited by the tissue depth as well as the poor biocompatibility and targeting for the most of PDT drugs (photosensitizers). Therefore，we design a novel mesostructured rattle-type lanthanide-doped upconversion luminescence material, with multifunctions of fluorescent probing, tumor targeting and drug loading. The novel rattle structure and the mesoporous organosilica shell are introduced to improve the luminescence of upconversion nanocrystals and the loading capacity of photosensitizers, and further to avoid the aggregation and quenching of the hydrophobic photosensitizers. By use of the high affinity of amino-terminal fragment (ATF) of urokinase plasminogen activator (uPA) and uPA receptor (uPAR), the material is tumor-targeting and can thus be applied in simultaneous imaging and efficient photodynamic therapy. The relationship between upconversion luminescent efficiency, energy transfer process of the material and the core-shell structure is also revealed. This rattle-type multifunctional material is expected to be advantageous in PDT efficiency,specificity, and availability in deep tissues. The work is also of great significance in developing multifunctional nanoparticles for tumor diagnosis, imaging and therapy.

光动力学治疗(PDT)作为肿瘤治疗的一种新技术，目前在应用上受到组织深度的限制，并且大多数PDT药物(即光敏剂)生物相容性差、靶向性有限。本项目致力于研发中空核壳结构的稀土上转换发光介孔复合材料，使其同时具备荧光探针、肿瘤靶向和药物负载等功能。通过稀土纳米晶的二氧化硅多级包覆和选择性腐蚀构筑中空核壳结构，提高上转换发光效率和光敏剂负载量，并引入有机介孔壳层避免光敏剂的聚集和猝灭；同时利用一种新型的广谱肿瘤标志物尿激酶受体(uPAR)与尿激酶氨端片断(ATF)的特异性结合实现材料的肿瘤靶向功能；最终达到上转换肿瘤成像与PDT的多功能应用。此外，利用高分辨激光和荧光光谱等手段揭示该材料的上转换发光和能量传递效率与其核壳结构的内在关系。预期本项目研制的中空核壳上转换发光介孔复合材料在PDT治疗效率、特异性以及组织穿透深度都具有显著优势，对多功能纳米材料在肿瘤诊疗及成像一体化的应用研究有重要意义。

随着生物医学的发展，肿瘤诊断与治疗的多功能结合（简称诊疗）已成为新趋势。为了实现精确诊断和高效治疗，诊疗剂往往需兼具肿瘤靶向性、多模成像和治疗等各种功能。上转换纳米材料在近红外光照射下发出可见光，可应用于生物成像，又能够激发其负载的光敏剂产生单线态氧进行光动力治疗，因此在发展非侵入性诊疗剂上具有重要应用前景。然而，目前此类上转换诊疗材料的光敏剂负载量低、易团聚猝灭，而且上转换纳米颗粒和光敏剂间的能量传递效率较低，这些问题已成为上转换纳米光敏剂在光动力学治疗的应用瓶颈。.本项目针对以上问题，发展了一种具有中空核壳结构的多功能稀土纳米荧光生物探针。该材料由稀土掺杂上转换纳米颗粒NaLuF4:Gd/Yb/Er内核和多孔有机二氧化硅壳层构成；苯基骨架的引入和中空核壳结构的设计有利于光敏剂的负载，减少光敏剂的团聚，同时缩短光敏剂与上转换纳米颗粒的距离。利用此材料负载一种光敏剂单羧基酞菁锌，负载量达到7.7 wt%，能量传递效率高达98%；在980 nm激光照射下，该纳米探针的可见光发射敏化光敏剂产生单线态氧，实现对人肺癌细胞的光动力学治疗，其效果显著优于普通核壳结构材料或纯二氧化硅壳层材料。概念性验证实验表明该材料可用于计算机断层扫描和上转换荧光的双模成像；进一步利用二氧化硅表面氨基连接尿激酶氨端片断后，能特异性识别癌细胞。因此该材料有望成为一种集多模成像和肿瘤靶向治疗于一体的新型多功能纳米诊疗材料。