生物大分子的高效率量子化学分块计算方法和蛋白质极化电荷

对生物分子内和分子间相互作用的精确描述对于研究生物大分子的结构和功能、酶催化过程、分子设别、神经信号传递、合理化药物设计、新的蛋白设计等有着非常重要的实际意义和应用价值。目前基于经典力学理论的方法对于蛋白质性质的描述存在本质上的缺陷，对于生物分子的性质往往无法给出可靠的结论，这是目前理论计算生物学在实际应用中最致命的缺陷之一，也是人们把生物领域的研究推入更深层次的主要障碍之一。我们发展创新的基于量子理论的分块方法来精确高效的计算溶液中的蛋白分子性质，并从中提取具有电子极化效应的特定蛋白质的极化电荷，用于精确描述蛋白质的相互作用，并用分子动力学来精确模拟蛋白质动力学性质，包括氢键的形成和打断而引起的构象变化等。本项目的研究结果将对定量且可靠的预测蛋白质分子的结构和功能，设计新的药物和蛋白等相关生物医药领域的研究和应用，提供重要的理论基础和应用计算工具。

本项目的研究内容主要是发展针对蛋白质分子在水溶液中的分块量子计算方法及其蛋白分子极化电荷在生物分子模拟中的应用。通过最近4年以来的研究，取得了一些明显的进展和原创行的成果。这样进展包括首次明确证明了蛋白中氢键的静电极化效应对蛋白质结构稳定性和动力学性质的关键影响，以及静电极化对蛋白－配体相互作用结合自由能的重要影响。另外对蛋白质折叠的研究表明，在蛋白螺旋结构的折叠过程中形成的氢键的静电极化效应能稳定和加快螺旋的形成，如果缺乏这些氢键的极化能量，则在折叠模拟中无法获得稳定的螺旋结构。相关的静电极化的研究也进一步推广到了对蛋白－蛋白相互作用稳定性和结合自由能的贡献。这些工作进一步推动了我们理论方法的发展，目前已经发展了几种静电极化的方法及其应用，这包括发展了针对于单一蛋白质结构的PPC（polarized protein-specific charge）PPC，动态变化的PPC，以及最新发展的半浮动电荷的可极化力场。这些在分子力场方面的新的方法的建立，对更精确可靠的研究蛋白质及其相互作用的结构和功能提供了非常有用的理论计算工具。另外在研究酶的催化功能机理的研究方面，我们取得了一些重要的结果，在理论上提出了相关酶催化反应的微观机理，比如HIS的质子化状态对控制催化反应起到了一个开关的功能，从微观层次上阐释了蛋白三维拓扑结构如何利用其内在耦合运动帮助酶完成其高效催化效率，为“人工仿酶”的设计提供了新的理论基础。