在酒精性肝病中调控NLRP3炎症复合体活化的机制研究

Alcoholic liver disease is one of the common liver diseases in our country. However, there is no definitive treatment available for any stages of the alcohol-related liver disease. It is important to investigate pathogenic mechanisms that drive the disease progression and clinical outcome of human alcoholic liver disease because we can find the potential target. Inflammasomes are cytosolic multi-protein complexes that are essential effectors for sterile inflammatory response, in which NLRP3 inflammasome is associated with a wide range of diseases including infection, auto-inflammatory and autoimmune disorders. Activation of NLRP3 inflammasome leads pyroptosis and secretion of the important pro-inflammatory cytokines IL-1β and IL-18. NLRP3 inflammasome has been shown to be required for a wide range of liver diseases. However, the characteristic of NLRP3 inflammasome in human alcoholic liver disease remains unclear. Our recent study found that NLRP3 components highly expressed in the livers in the patients with alcoholic hepatitis. Analysis of NLRP3 components documented that a positive association with liver damage and fibrosis. As such, we partially confirm NLRP3 inflammasome is involved in alcoholic liver disease. In this study, we further investigate: (1) the characteristic of NLRP3 inflammasome in disease progression; (2) the upstream mechanisms underling NLRP3 inflammasome activation; (3) disease-related damage-associated molecular patterns

酒精性肝病是我国常见的肝脏疾病之一，治疗上缺少具有明确效果的方法，因此调查影响酒精性肝病疾病进展和预后的致病机制可为将来的治疗提供潜在的干预靶点。炎症复合体是胞浆内一组复杂的多蛋白复合体，是造成无菌性炎症的最基本的效用器，NLRP3炎症复合体是其中被研究最多的一个，其活化后造成细胞死亡并引起IL-1β和IL-18的成熟与释放。动物模型中的研究提示NLRP3炎症复合体在多种肝病中发挥重要作用，但在人酒精性肝病中的特征及功能意义还不完全清楚。我们前期的结果显示，酒精性肝病患者肝内NLRP3炎症复合体显著升高并与肝损伤、肝纤维化指标密切相关。因此，我们推测NLRP3炎症复合体参与并推动着酒精性肝病的疾病进展。在本研究中我们将进一步明确NLRP3炎症复合体与酒精性肝病疾病进展、病理损伤的关系，找到调控NLRP3炎症复合体活化的上游机制和影响疾病进展的内源性损伤相关模式分子

酒精性肝病是我国常见的肝脏疾病之一，治疗上缺少具有明确效果的方法，因此调查影响酒精性肝病疾病进展和预后的致病机制可为将来的治疗提供潜在的干预靶点。炎症复合体是胞浆内一组复杂的多蛋白复合体，是造成无菌性炎症的最基本的效用器，NLRP3炎症复合体是其中被研究最多的一个，其活化后造成细胞死亡并引起IL-1β和IL-18的成熟与释放。动物模型中的研究提示NLRP3炎症复合体在多种肝病中发挥重要作用，但在人酒精性肝病中的特征及功能意义还不完全清楚。在本研究中我们进一步明确NLRP3炎症复合体与酒精性肝病疾病进展、病理损伤的关系。设定的研究目标总共有三个，顺利完成。.（a）阐明了酒精性肝病患者不同阶段NLRP3炎症复合体的表达特征。通过11例健康对照和11例酒精性肝炎患者肝组织差异mRNA的芯片检测，发现NLRP3复合体信号途径相关分子在酒精性肝病患者肝内是显著升高的。对5例HC和5例ALD患者肝组织NLRP3相关分子的表达情况进行免疫组化检测，进一步证实NLRP3炎症复合体的活化与患者的疾病进展密切相关。.（b）基本阐明酒精性肝病患者体内调节 NLRP3 炎症复合体的关键上游机制。免疫组织化学染色发现：与HC相比，随着ALD患者肝组织炎症程度的加重，单核巨噬细胞和中性粒细胞中NLRP3炎症复合体表达随之增加。结果提示，单 核巨噬细胞和中性粒细胞可能参与NLRP3炎症复合体的活化。.（c）发现相关DAMPs变化与NLRP3 炎症复合体活化、酒精性肝病预后和治疗疗效的关系。通过对患者血浆内炎症因子及关键免疫调节细胞分析发现：血浆内sST2水平越高的患者，疾病进展也严重；而且髓系来源免疫抑制性细胞的增加与患者肝硬化的程度密切相关。.总之，本研究明确了NLRP3炎症复合体与酒精性肝病疾病进展、病理损伤的关系，以及将来可能产生的干预措施提供了理论基础。