斯钙素1介导的卵巢癌化疗抵抗的分子机制研究

斯钙素1（STC1）是一类首先在硬骨鱼类发现的糖蛋白激素,其生理作用在于调节钙磷稳态，在人类肿瘤的发生发展过程中起着十分重要的作用。我们前期研究结果显示，STC1与卵巢癌的肿瘤起源密切相关，并且STC1 的过度表达增加了卵巢癌细胞对卡铂的化疗抵抗性，这是国内外首次报道STC1与卵巢癌化疗抵抗的关系。本研究拟采用MTT、凋亡检测、Western Blotting、卵巢癌裸鼠移植瘤模型 、免疫组织化学、原位杂交等方法，进一步探讨STC1在紫杉醇或卡铂处理的卵巢癌细胞化疗抵抗中的作用，研究STC1介导的卵巢癌化疗抵抗是否通过抑制细胞凋亡来实现的，STC1介导的卵巢癌化疗抵抗与 IAPs 家族或PI3K/Akt 信号通路表达异常的关系，从而寻找有效的逆转耐药的治疗靶点，探讨STC1是否可以作为一个卵巢癌耐药的预测指标。

在女性生殖系统恶性肿瘤中，卵巢癌的发病率位居第二位，但死亡率却居于首位。近年来,虽然随着肿瘤细胞减灭术的不断改善，以及铂类为基础联合紫杉醇化疗的广泛应用，使80%的初治患者获得临床缓解。但是，随之发生的早期复发、化疗耐药令多年来卵巢癌的疗效并无显著改善。有研究发现，卵巢癌细胞中存在数量很少的一类细胞亚群，与其它的肿瘤细胞有很明显的差异，称为卵巢癌干细胞。因其具有无限自我更新能力和多向分化潜能，对化疗药物具有抵抗性，有高度致瘤能力，被认为是卵巢癌等肿瘤发生、复发、转移、耐药的根源。因此，探讨卵巢癌和卵巢癌干细胞化疗抵抗的机制对于改善卵巢癌的治疗效果具有重要意义。.斯钙素1（STC1）是一类首先在硬骨鱼类发现的糖蛋白激素,其生理作用在于调节钙磷稳态，在人类肿瘤的发生发展过程中起着十分重要的作用。我们前期研究结果显示，STC1与卵巢癌的肿瘤起源密切相关，并且在体外STC1 的过度表达增加了卵巢癌细胞对卡铂的化疗抵抗性，但分子机制不明。本研究采用了MTT、凋亡检测、Western Blotting、卵巢癌裸鼠移植瘤模型、免疫组织化学等方法，进一步探讨STC1在紫杉醇、顺铂或卡铂处理的卵巢癌细胞化疗抵抗中的作用及其机制，及其与卵巢癌干细胞化疗抵抗的关系。体外体内的实验结果显示STC1的高表达与卵巢癌细胞的化疗耐药性相关，STC1表达被沉默后，卵巢癌细胞的化疗药物敏感性增强；STC1的表达促进紫杉醇介导的卵巢癌化疗抵抗；STC1通过抑制细胞凋亡来促进卵巢癌细胞对紫杉醇的化疗抵抗；STC1通过增强抗凋亡蛋白的抗凋亡作用以及抑制促凋亡蛋白的促凋亡作用参与紫杉醇介导的化疗抵抗。化疗药物可以诱导卵巢癌干细胞的生长、增殖，STC1在卵巢癌干细胞中的表达升高，STC1的高表达与卵巢癌干细胞的化疗耐药性相关。