B23与人类T淋巴细胞白血病病毒1型(HTLV-1)HBZ相互作用及其发病机制研究

Human T-cell Leukemia Virus type 1 was the first isolated oncogenic retrovirus. The worldwide prevalence for HTLV-1 has recently been estimated to 20 million. HTLV-1 has been associated with different inflammatory-based disease, including the prominent HTLV-1-associated myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP). Current treatments have limited efficacy on patients suffering from the acute form of ATL and HAM/TSP. The HTLV-1 bZIP (HBZ) gene, is expressed as a major isoform known as sHBZ and is thought to contribute to the proliferative ability of infected malignant cells and the aggressive ATL. Based on our previous study, the nucleolar localization of sHBZ is associated with nucleolus-residing proteins, which mediates the proliferative ability of infected malignant cells. This project will focus on the investigation in the interaction between sHBZ and B23 and in the new oncogenic mechanism of HTLV-1-associated HAM/TSP and / or ATL. These studies will ultimately provide new avenues for more targeted treatment against ATL and HAM/TSP.

人类T淋巴细胞白血病病毒1型（HTLV-1）作为第一个分离鉴定的与癌症相关的逆转录病毒，全球约有2000万感染者，是导致ATL以及HAM/TSP的病原体。目前ATL和HAM/TSP的发病机制尚不清楚，临床上也没有有效药物和特异性的治疗手段。研究表明病毒反义蛋白HBZ的主要亚型sHBZ是该病毒诱发细胞恶性增殖的主要蛋白。我们前期结果发现sHBZ定位在核仁内并且与核仁蛋白B23相互作用，与sHBZ诱发细胞恶性增殖密切相关。本课题将研究B23与HBZ相互作用以及涉及的关键区域与位点，探索B23、sHBZ核仁定位以及B23与sHBZ互作在ATL发生中的作用及其分子机制，分析sHBZ与ATL样本中B23突变的相关性，以期阐明B23蛋白与sHBZ参与ATL发生的分子机制。本研究旨在解析sHBZ诱导的T细胞恶性生长以及其在HTLV-1诱发ATL和HAM/TSP的新机制，为研发相关疾病治疗手段提供靶点。

全球约有2000万感染者的人类T淋巴细胞白血病病毒1型（HTLV-1）作为第一个分离鉴定的与癌症相关的逆转录病毒，是导致ATL以及HAM/TSP的病原体。本研究旨在探讨人T细胞白血病病毒类型1(HTLV-1)致病性的机制，特别是HTLV-1碱性亮氨酸拉链结构域（bZIP）逆转录蛋白HBZ在HTLV-1诱发癌症的作用。我们鉴定了核仁蛋白(NPM1/B23)作为HBZ的一个新的相互作用宿主因子。我们发现在感染的细胞和HTLV-1阳性患者的细胞中，sHBZ和较少的uHBZ亚型与核仁NPM1/B23相互作用，而相关的非白血病原性HTLV-2、-3和-4病毒的反义蛋白则没有观察到这种相互作用。在本课题中，我们进一步证明，sHBZ与NPM1/B23的结合对RNase敏感。更重要的是，我们证明了sHBZ与其自身的mRNA相互作用。我们的实验研究表明，NPM1/B23对病毒基因表达具有负调控作用，从而对对细胞增值等具有潜在影响。总之，我们的结果提供了HBZ结合宿主因子在细胞定位和对细胞增殖潜在功能方面的分子机制，并应该有助于更好地理解HBZ和ATL发展之间的联系。本研究揭示了HBZ和NPM1/B23的相互作用，并为未来开放HTLV-1相关疾病的治疗提供靶点。