离心逆流萃取β-受体阻滞剂类药物对映体及过程强化研究

Chiral separation is regarded as one of the most significant and fundamental topics in the area of pharmaceutical and chemical industries. Chiral extraction is a very promising technology for enantiomeric separation. This project develops a new technology for separation and preparation of β-blocker enantiomers using centrifugal counter-current extraction and researches the intensification of the process extensively from physical and chemical nature to macroscopical technological parameters of the process. A series of new chiral extractants based on tartrate and β-cyclodextrin will be synthesized under the direction of molecular simulation and the mechanism of chiral recognition. Biphasic recognition chiral extraction system combining with the theory of co-extraction is applied to enhancing the separation force. Reactive extraction model will be established to model and optimize the extraction system and to obtain high-efficient reactive extraction system. Kinetics of reactive extraction will be studied and mathematical model of mass transfer will be established to enhance the mass transfer. Centrifugal counter-current extraction technique will be established, and mathematical model will be used for modeling and optimizing the process. Calculation and simulation of the flow field in the equipment will be performed by method of computational fluid dynamics (CFD) and design parameter of equipment will be optimized. Integration of the above research is employed for intensification of the whole process, and for realizing an efficient, energy conservation and environmental protection process. Research of this project will provide theoretical basis and technical support for process intensification of complicated chemical processes.

手性分离是制药和化工领域重大基础课题之一，手性萃取是一种极具发展潜力的手性分离技术。本项目提出基于离心逆流萃取的β-受体阻滞剂类对映体分离制备新方法，并从过程的物理化学本质到宏观的工艺参数全面研究过程的强化。采用分子模拟和手性识别机理为指导，合成基于酒石酸酯、β-环糊精的新型手性萃取剂，构建双相识别手性萃取体系并利用共萃取原理，强化萃取本质分离推动力；建立反应萃取数学模型，对萃取体系进行模拟和优化，获得高效手性反应萃取体系；研究手性反应萃取动力学，建立动力学模型，强化萃取过程传质；构建离心逆流萃取工艺，建立数学模型对过程模拟和优化；采用计算流体动力学(CFD)进行设备内的流场计算和模拟，优化设备设计参数和操作参数。综合以上研究结果强化整体工艺过程，实现过程高效、节能和环保，为复杂化工过程强化提供理论依据和技术支持。

光学纯化合物的制备在化工、制药等领域是一个重大基础性课题，β-受体阻滞剂是一类重要手性药物对映体，针对其开展手性萃取分离研究具有重要意义。.本项目通过酒石酸酯邻位二醇的硼酸酯化及硼酸缺电子结构制备了一系列手性萃取剂，构建了一系列基于酒石酸酯-硼酸-对映体三元络合的复杂手性反应萃取体系，大大强化了酒石酸酯的手性识别能力，体系对含β-氨基醇结构单元的对映体(包括β-受体阻滞剂)具有广泛识别能力，完成了美托洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔等一系列β-受体阻滞剂对映体的手性萃取，分离因子普遍达到2.0以上。.分析了萃取平衡涉及的微观机理，提出了对映体物理分配、超分子相互作用以及三元络合相结合的多化学平衡机理，测定了有关物理化学常数；构建了单级萃取平衡模型，能准确模拟对映体在反应萃取体系中的分配，模型进一步用于萃取体系的优化，从物理化学本质出发强化体系的分离推动力。进行了反应萃取动力学实验研究，分析了萃取速率控制机制，测定了动力学参数；构建了萃取过程动力学模型，进一步为工艺参数设定、设备选型及过程强化等提供理论依据。构建了离心分馏萃取工艺对多种对映体进行分离，基于过程理论研究构建了离心分馏萃取数学模型，对分离性能的预测结果相对误差小于5%，模型进一步用于过程模拟和优化，实现过程强化。.对研究内容进行了拓展，研究了疏水性相转移反应萃取分离特布他林对映体，并构建相关数学模型对过程模拟和优化；研究了天然产物茶多酚中有效成分提取与分离，建立了数学模型对过程模拟和优化，成果可用于EGCG等高值组分的连续规模化制备。.项目为光学纯β-受体阻滞剂的规模化制备提供了一种新的途径，构建的相关数学模型能为过程设计和操作提供理论依据。本项目研究成果在药物对映体、天然产物分离等方面具有较好的应用前景。