基于环境刺激响应的铂-蛋白质纳米药物在肿瘤诊断和治疗中的应用研究

Due to the complexity of cancer, single drug can not effectively treat cancer. The combination therapy of multiple anticancer drugs is a feasible strategy in clinical treatment. Co-delivery of anticancer drugs through nanocarriers gradually becomes one of the research frontiers in the field of drug delivery. The combination therapy and co-delivery of platinum drugs and other anticancer drugs has been widely reported and applied in clinic. Protein has the advantages of high specificity, versatility, safety and high efficiency. Therefore, the co-delivery of platinum drugs and protein drugs has important research value and application prospects. This project firstly constructs co-delivery system of platinum drugs and proteins through platinum-protein assembled nanoparticles. In this work, we synthesized two tetravalent platinum crosslinkers that could be reduced by environmental stimuli-responses. The protein is cross-linked with platinum crosslinker to form stable platinum-protein nanoparticles, which can be also dissociated in the presence of reducing agents or photoactivation, and in turn produce platinum drugs and protein drugs. Through selecting different proteins (HSA, GFP and CytC), we can construct different platinum-protein nano-drugs that can be used for tumor treatment, tumor diagnosis and synergistic treatment. In this project, the design and construction of platinum-protein nano-drugs provide new ideas of co-delivery platinum drugs and proteins, and also provides new strategies for cancer treatment.

因癌症的复杂性，单独的药物并不能有效治疗癌症，多种抗癌药物联合给药是临床治疗过程中常用的策略，而通过纳米载体共运输多种抗癌药物是目前药物运输领域的研究前沿之一。铂类药物和其他抗癌药物联合给药以及共运输被广泛的应用和研究报道。蛋白质药物具有高度的特异性、安全性、高效性等优点，所以铂类药物和蛋白质药物共运输具有非常重要的研究价值和应用前景。本项目首次构建铂类药物和功能蛋白组装的纳米颗粒，用于铂类药物和蛋白质的共运输，本课题中，我们合成了两种环境刺激响应还原的四价铂交联剂，用于交联蛋白质，形成稳定的铂-蛋白质纳米颗粒，而该颗粒在还原剂存在或者光激发后解离，又生成铂药物和蛋白质药物。通过选用不同的蛋白质（HSA、GFP和CytC），构建出能够用于肿瘤治疗、肿瘤诊疗和协同治疗的铂-蛋白质纳米药物，本项目中，铂-蛋白质纳米药物的设计为铂药物和蛋白质药物共运输提供了新思路，为肿瘤治疗提供了新策略。

铂类等金属药物在癌症治疗中起到非常重要的作用，但其毒副作用、耐药性等问题极大地限制了其使用；蛋白质药物因其具有高度的特异性、多功能性、安全性、高效性等优点，被广泛用于多种疾病治疗，但其不稳定性和细胞膜不渗透性极大的限制其应用。因癌症的复杂性，单独的药物并不能完全的抑制肿瘤生长和转移，为了能够得到良好的治疗效果，两种或者多种抗癌药物联合给药治疗是临床治疗过程中常用的策略，本项目旨构建四价铂等金属配合物和蛋白质药物的共运输体系，期望得到优异的抗肿瘤效果。主要的研究成果包括：（1）合成四价铂交联剂（Pt-(NHS)2、Pt-(DSC)2），成功构建出稳定的四价铂交联的细胞色素c、GFP纳米颗粒。该纳米颗粒在细胞内还原剂存在下响应释放出二价铂和蛋白质药物，协同发挥抗肿瘤活性，达到减弱毒副作用、克服耐药性和增加抗肿瘤效果。（2）通过模仿硅藻结构-具有外覆的二氧化硅细胞壁，我们合成了二氧化硅包覆的人血清蛋白质纳米颗粒，用于多吡啶钌配合物的胞内运输。该颗粒具有高效的药物负载效率、可控的药物释放速率、不改变钌配合物的物化性质，可有效用于成像和光动力治疗。（3）合成基于金属钌配合物和纳米金棒的联合光动力和光热治疗的双模式治疗体系。使用活化的钌配合物、人血清蛋白和纳米金棒，通过去溶剂法，一步合成出人血清蛋白包覆纳米金棒且共价键结合的多吡啶钌配合物的纳米药物。该纳米药物不需要释放出药物分子，整个纳米颗粒即可发挥出光动力和光热治疗效果，达到优异的协同抗肿瘤效果。（4）合成一系列胆固醇键合的多吡啶钌配合物，利用胆固醇高度亲和细胞膜和多吡啶钌水溶性好、荧光性质优异和单线态氧量子产率高等特性，得到水溶性好可用于细胞膜和溶酶体成像的红色荧光探针和具有超效的光动力治疗效果的光敏剂。