虫草素对Aβ+鹅膏蕈氨酸复合损伤诱导老年痴呆模型动物学习记忆能力的改善作用及机制研究

Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder, which depicts a feature of progressive impairment of congitive performance, has become a most challenging health concern on the life quality of elderly in the world. Therefore, drug researches aimed on the improving learning and memory disorders are very important for the AD. Cordycepin is the main function component of cordycepins militaris, a renowned Traditional Chinese Medicine. Cordycepin possesses an improvement effect on learning and memory. However, the exact improvement effect on learning and memory of cordycepin on AD is poorly understood. Our previous studies have shown that cordycepin can inhibit neuronal excitability under physiological condition. Interestingly, it had been demonstrated that chronic and excessive excitotoxicity is one of a major pathophysiological mechanism of neurodegenerative disorders like AD. In this study, the improvement effects of cordycepin on learning and memory against AD and its potential mechanism will be studied through neurotoxin (Aβ+ibotenic acid) induced AD rat model in vivo, brain slices, cultured neurons by using electrophysiology methods, biochemical technology and a novel cell-attached capacitance measurement. This study will provide an evidence for development of cordycepin as a novel potential therapeutic strategy for AD and other neurodegenerative disorders.

以渐进性认知障碍为主要表现的神经退行性疾病AD严重影响世界中老年群体的生活质量与生命安全。因此，研究改善学习记忆障碍的药物对于AD病的防治具有重要意义。虫草素，为名贵天然中药材冬草夏草的主要活性成份。近年来的研究表明，虫草素可能具有改善学习记忆的作用。但目前对虫草素能否改善AD病人的学习记忆障碍知之甚少。申请人前期工作表明，在生理状态下，虫草素可显著抑制神经元的兴奋性。目前对于AD的病因病理研究发现，慢性持续性的兴奋性神经毒性损伤是导致AD的一个重要致病机制。因此，我们拟建立Aβ+兴奋性毒素鹅膏蕈氨酸（ibotenic acid, IBO）复合损伤AD模型，采用电生理技术，生物化学技术并结合细胞贴附式电容膜片钳技术，从整体动物，离体脑片，培养细胞三个不同层面，对虫草素改善AD模型动物学习记忆能力及其药理学机制进行深入系统研究。本项目将为深入阐明虫草素对AD病的防治机制提供理论和实验依据。

以渐进性认知障碍为主要表现的神经退行性疾病AD严重影响世界中老年群体的生活质量与生命安全。因此，研究改善学习记忆障碍的药物对于AD病的防治具有重要意义。虫草素，为人工培育蛹虫草（名贵天然中药材冬虫夏草的主要替代药材）的主要活性成份。近年来的研究表明，虫草素可能具有改善学习记忆的作用。但目前对虫草素能否改善AD病人的学习记忆障碍知之甚少。在本项目中，我们在建立Aβ复合损伤AD模型基础上，采用电生理技术，生物化学技术并结合细胞贴附式电容膜片钳技术，从整体动物，离体脑片，培养细胞等不同层面，对虫草素改善AD模型动物学习记忆能力及其药理学机制进行深入系统研究。结果表明：（1）虫草素能够明显改善AD模型大鼠的动物记记忆能力，降低AChE活性，改善神经元形态结构，易化海马区突触传递长时程增强（LTP），提示虫草素具有改善AD模型动物的学习记忆能力，潜在机制可能与增强胆碱能神经系统功能，减少海马神经元损伤及改善突触传递长时程增强效应相关；（2）脑片膜片钳实验发现虫草素能够明显对抗Aβ+兴奋性毒素鹅膏蕈氨酸（ibotenic acid, IBO）复合损伤诱导的神经元膜电位去极化进程，保护神经元电生理发放特性，并且这种改善作用可被腺苷A1受体阻断剂阻断。该结果表明虫草素对Aβ所诱导的复合型脑损伤的保护作用与其抗兴奋性神经毒性相关，并且这种保护保用与其抑制谷氨酸能突触传递，选择性激活内源性腺苷A1受体等机制密切相关；（3）采用原代细胞培养模式研究发现，虫草素在一定浓度范围内(8-80 µM)能明显对抗Aβ或兴奋性神经递质（谷氨酸）诱导的兴奋性神经毒性损伤，作用机制可能与其抗氧化，抗细胞凋亡等作用相关。进一步的机制研究还发现，虫草素发挥上述脑保护作用与其激活内源性腺苷A1受体相关。综上，我们的项目所取得的结果明确表明，虫草素对Aβ所诱导的复合型脑损伤AD模型动物的学习记忆改善作用与其调控神经系统的兴奋性直接相关。本项目所取得的结果为深入阐明虫草素对AD病的防治作用及机制提供了理论和实验依据。