抑癌基因CHD5调控基因组稳定性的研究

Chd蛋白质能够修饰染色质，影响干细胞发展的命运和肿瘤的基因表达网络。CHD5是最近被发现的CHD基因家族新成员。CHD5很可能在整体上调节染色质的结构。CHD5表达缺失是一些肿瘤发生的主因和早期分子事件，其表达缺失的原因主要是其启动子区域的CpG岛异常甲基化。我们前期研究表明CHD5是白血病的肿瘤抑制基因，亦发现其启动子区域的CpG岛异常甲基化导致其表达缺失；CHD5蛋白在分裂后期和末期与微管蛋白共定位，并随着细胞分裂的进程，其聚集分布的位置不断调整；在即将完成分裂时，CHD5蛋白聚集在核内；CHD5蛋白与微管蛋白存在相互作用。本课题组拟利用miR30-shRNA-CHD5慢病毒诱导干扰系统干扰造血干细胞中CHD5的表达，然后分析CHD5表达降低后对造血干细胞基因组稳定性和向恶性方向分化的影响。这将有助于揭示白血病的肿瘤发生的分子机制，对白血病的诊断和治疗提供新思路。

CHD5 是最近被发现的CHD 基因家族新成员。CHD5 很可能在整体上调节染色质的结构。Chd 蛋白质通过修饰染色质，影响干细胞发展的命运和肿瘤的基因表达网络。CHD5表达缺失是一些肿瘤发生的主因和早期分子事件，其表达缺失的原因主要是其启动子区域CpG 岛异常甲基化。CHD5 蛋白在分裂后期和末期与微管蛋白共定位，并随着细胞分裂的进程，其聚集分布的位置不断调整；在即将完成分裂时，CHD5 蛋白聚集在核内。并且，CHD5 蛋白与微管蛋白存在相互作用。本课题组提出如下假设，CHD5蛋白可能参与调控造血干细胞基因组的稳定性， CHD5表达下调可导致基因组变异，从而诱导造血干细胞恶性分化。本课题组利用miR30-shRNA-CHD5 慢病毒诱导干扰系统对造血干细胞中CHD5 的表达产生不同程度的干扰，然后分析CHD5 表达降低对造血干细胞基因组的变化和向恶性方向分化的影响。CHD5基因表达降低大于或等于50%时会导致造血干细胞产生BCR-ABL融合基因。CHD5基因表达降低50%时导致造血干细胞的基因组结构发生变异，并且该变异与白血病细胞的基因组变异相似。CHD5基因表达降低50%导致造血干细胞体外诱导分化产生类AML细胞，并且该子代细胞产生BCR-ABL基因融合。这表明CHD5蛋白是造血干细胞的基因组稳定器，其表达下调可以导致造血干细胞的基因组发生变异，这些变异导致造血干细胞向恶性方向分化。