基于药物基因组学与代谢组学的阿司匹林抵抗临床诊断与中药干预

Aspirin resistance is an important basal and clinical issue in cardiology. Diabetes is an independent high risk factors of aspirin resistance, but the underlying mechanism remains unclear, and moreover, it is lacking diagnosis and treatment measures clinically. Based on our good previous study, we propose that salicylic acid accumulation after repeated dose of aspirin is an important cause of aspirin resistance in coronary heart disease patients accompanied diabetes. According to our scientific hypothesis, we will employ clinical diagnosis study, population pharmacokinetics, pharmacogenomics and metabonomics to study the pharmacokinetic characteristic of salicylic acid in coronary heart disease patients accompanied diabetes receiving long term aspirin consuming, the Gene polymorphisms of UGT、OAT、COX-1/2, the inner correlation and mechanisms of metabonomic characteristic and aspirin resistance, try to find biomarks with clinical prediction and diagnosis significance on aspirin resistance. And futher based on our previous study that polyphenols can reverse aspirin resistance, we will study the reversing effects of Danshen injection on aspirin resistance clinically and experementally, which will propose strategy and method on the diagnosis and treatment of aspirin resistance. In conclusion, our research will be of high scientific and clinical significance on deepening interpreting the mechanism, the clincal diagnosis and treatment of aspirin resistance.

阿司匹林抵抗是心血管领域的重要基础和临床科学问题。糖尿病是诱发阿司匹林高抵抗的独立危险因素，但其机制不明，临床缺乏诊断和治疗措施。本项目基于良好的前期研究基础，提出冠心病伴糖尿病患者体内阿司匹林酶解产物水杨酸异常蓄积引发阿司匹林高抵抗的科学假说。本项目研究将紧密切围绕这一科学假说，通过临床诊断研究、群体药代动力学、药物基因组学以及代谢组学等临床与多学科基础研究相结合的方法，揭示冠心病伴糖尿病患者长期服用阿司匹林后体内水杨酸的动力学特征，UGT、OAT、COX-1/2等基因多态性以及代谢组特征与阿司匹林抵抗的内在关联性及机理，发现具有临床预测和诊断意义的生物标记群；进一步基于多酚酸类成分可逆转抵抗的前期研究基础，开展丹参注射液防治阿司匹林抵抗的临床和基础研究，为阿司匹林抵抗的临床诊断与治疗提供可行的策略与方法。项目研究对于深入理解阿司匹林抵抗的机制及其临床诊治具有重要科学和临床实际意义。

本项目提出冠心病伴糖尿病患者长期使用阿司匹林后出现的水杨酸蓄积是导致阿司匹林抵抗的重要原因，其机制是水杨酸抑制了病理状态下血管内皮细胞COX-2表达和活性的代偿性上调，打破了机体原有的COX-1/COX-2功能平衡；冠心病伴糖尿病患者UGT和肾脏OAT多态性是引起水杨酸蓄积的主要原因；中药可能具有逆转水杨酸引起的阿司匹林抵抗作用等科学假说。本项目围绕糖尿病状态下阿司匹林抵抗这一特殊病理状态进行研究，通过体内、体外研究揭示了水杨酸蓄积是导致阿司匹林抵抗重要机制，同时发现中药川芎嗪能够改善糖尿病下阿司匹林抵抗。研究发现：（1）2型糖尿病女性患者长期服用阿司匹林较男性更容易出现阿司匹林抵抗，且水杨酸浓度与TXB2/6-keto-PGF1α比值及尿酸有一定相关性；（2）提出以水杨酸谷浓度、血浆TXB2/6-keto-PGf1α作为预防和诊断阿司匹林抵抗的生物标识物，为临床及早诊断阿司匹林抵抗提供实验室依据；（3）提出了糖尿病病理状态下的水杨酸蓄积是机体代谢酶、转运体等共同作用的结果，且存在性别差异；（4）川芎嗪通过改变2型糖尿病大鼠的肝脏代谢酶水平加快血浆水杨酸的代谢，显著改善了2型糖尿病大鼠体内的水杨酸蓄积，降低血小板聚集和血栓形成进而预防糖尿病状态下AR的产生。其结论为阿司匹林抵抗的预防和治疗提供新的思路和药物，为中医药在心血管疾病中的应用提供新的理论依据。