构建用于免疫治疗研究的人源化原位PDX鼻咽癌小鼠模型

Nasopharyngeal carcinoma (NPC) is a regional head and neck cancer. It shows high incidence in southern China. Due to its rareness, targeted therapy has not been fully studied in NPC in western countries. As NPC is difficult to surgery, and easy to metastasis, It is reasonable to apply targeted immunotherapy. We’ve found that in human NPC samples, the number of immune cells, the amount of immunomodulatory factor expression, and PD-1 expression are increased comparing with controls. These data suggest the feasibility of immunotherapy in NPC. However, due to lack of animal models, orthotopic models, and the genetically modified spontaneous models, NPC immune-oncology research has been greatly hindered. . Humanized mice can be used for mimicking interactions of human tumor cells and human immune cells in vivo. It can prove new treatment strategies, and assess the efficacy of immunotherapy. Here we propose that, using state of art immunodeficient NSG-SGM3 mice, we’ll transplant hematopoietic stem cells from human NPC patient (humanizing), as well as orthotopically transplant patient-derived xenografts (PDX). Compared with normal humanized mice, this approach can simulate the microenvironment and biological state of human cancer to the maximum extent. It can be characterized as human tumor model, orthotopic model, and human immune model. Via this innovative tool, we could test new tumor immunotherapy, test immune checkpoint drugs, study NPC and myeloid cell recruitment, optimize treatment regimens, and ultimately improve benefit of patients.

鼻咽癌是具有地域性的头颈部癌症，在中国南部高发。由于在西方发达国家发病率低，对其靶向治疗的进展缓慢。鼻咽癌难以手术，易于转移，是免疫靶向治疗的合理应用方向。我们发现，人鼻咽癌样本中免疫调控因子、PD-1表达量增加，提示免疫治疗的可行性。然而，由于其动物、原位、原发模型缺乏，阻碍了鼻咽癌免疫靶向治疗的研究。. 人源化小鼠可完整模拟人肿瘤细胞和免疫细胞在体内的相互作用，可证明新的治疗策略、评估免疫疗法的功效。我们提出，使用最新的NSG-SGM3免疫缺陷小鼠，移植人造血干细胞（人源化），并原位移植患者异种移植物（patient-derived xenograft，PDX），这一模型最大程度地模拟癌症患者的微环境，具有人源肿瘤、原位移植、人源免疫等多项特性。使用这一创新工具，我们将在鼻咽癌领域测试不同疗法，测试免疫检查点药物，研究鼻咽癌与髓系细胞招募，最终增进患者受益。

鼻咽癌是具有显著地域特征的头颈部肿瘤，在中国南部高发，而在西方国家发病率较低。相较于其他高发肿瘤，对鼻咽癌的微环境研究、肿瘤转移研究、靶向治疗研究的进展缓慢。鼻咽癌的靶向治疗是合理的用药方向，但由于鼻咽癌的动物模型匮乏，严重阻碍了其靶向治疗的研究进展。为解决这一问题，我们设计了人源化小鼠，模拟人源肿瘤细胞和人源免疫细胞在体内的相互作用，用于证明新的治疗策略，评估靶向治疗的功效。..研究内容、结果、意义：.1.使用NCG免疫缺陷鼠配合脐带血CD34+造血干细胞移植，成功构建人源化小鼠。鼻咽癌PDX模型经试验，成功率低，在发表的科研工作中使用异种移植人源鼻咽癌细胞系作为替代方案进行药物评估。对其他药物在鼻咽癌的评估具有参考价值。（已投稿）.2.利用该模型对鼻咽癌抗血管生成药物耐药机制进行了探索。发现鼻咽癌通过FGF2信号介导耐药的机制，揭示了鼻咽癌临床上使用抗血管生成药物疗效不佳的原因。（已投稿）.3.对实体瘤抗血管生成药物耐药共性机制进行了探索。发现通过代谢范式转换介导耐药的新机制。（已发表Cell metabolism一篇）.4.对鼻咽癌转移机制进行了探索，发现FGF2-CXCL14轴介导的鼻咽癌血型转移机制，揭示了临床上鼻咽癌肺转移的机理。（已投稿）.5.对实体瘤转移共性机制进行了探索，发现基质成纤维细胞、巨噬细胞、巨核细胞等介导的肿瘤转移新机制。（已发表JCI insight，Gut，Cancer Research各一篇）.6.对鼻咽癌的液体活检分子标志物进行了探索，发现循环中的无细胞RNA可能作为鼻咽癌的标志物。（已投稿）..项目执行期间，以第一/通讯作者发表高水平学术论文3篇（Cell metabolism 2018，Gut 2021，Cancer Research 2021），以参与作者身份发表学术论文1篇（JCI insight 2018），以通讯作者身份拟发表学术论文（已投稿、送审）3篇。申请国家发明专利2项（未获批）