泛素连接酶gp78在脂质代谢调控与动脉粥样硬化症发生中的作用

胆固醇代谢异常会引起高脂血症和动脉粥样硬化症，进而导致冠心病和脑中风等。胆固醇从头合成是维持其代谢平衡的重要途径之一，已知哺乳动物细胞主要通过两个负反馈机制来调控胆固醇的从头合成：SREBP剪切途径与HMGCR蛋白降解途径。我们前期工作发现泛素连接酶gp78在这两个途径中都发挥重要作用。一方面它催化Insig蛋白泛素化修饰并使其降解，解除Insig对SREBP剪切途径的抑制，增强胆固醇等脂质合成；另一方面它介导HMGCR蛋白泛素化修饰并使其降解，减少胆固醇合成。本申请项目将构建肝脏特异性敲除gp78基因的小鼠，在动物水平研究gp78对肝脏脂质合成、血液和组织脂质水平、胰岛素敏感性等的影响；探索其通过同时调控SREBP剪切途径和HMGCR降解途径而在脂质代谢中的功能作用；并将gp78基因敲除小鼠与动脉粥样硬化模型小鼠杂交，研究其在动脉粥样硬化症等疾病发生中的病理作用。

胆固醇代谢异常会引起高脂血症和动脉粥样硬化症，进而导致冠心病和脑中风等。胆固醇从头合成是维持其代谢平衡的重要途径之一，已知哺乳动物主要通过两个负反馈调控机制调节胆固醇从头合成：Sterol Response Element Binding Proetin (SREBP)剪切途径与HMG CoA Reductase（HMGCR）蛋白降解途径。Insig-1是SREBP成熟过程中的负调控因子，HMGCR是胆固醇生物合成过程中的限速酶。泛素连接酶gp78通过介导HMGCR和Insig-1的泛素化-蛋白酶体降解途径在胆固醇合成过程中具有两个相反的效应。本项目工作主要构建肝脏特异性缺失gp78基因（L-gp78-/-）小鼠，发现在个体水平gp78缺失一方面引起HMGCR蛋白稳定性和酶活性增加，另一方面，Insig蛋白（尤其是Insig-2）的增加引起SREBP途径的抑制，综合效果是肝脏胆固醇和脂肪酸的生物合成降低。同时，gp78缺失会增加肝脏FGF21表达与分泌，棕色脂肪组织产热增加，能量消耗增加，对高脂饮食和年龄诱导的肥胖及葡萄糖耐受有显著改善效果。这些工作揭示了gp78在脂质代谢过程中的综合调控作用，提示gp78可作为治疗肥胖和糖尿病的靶标。