蝎毒多肽提取物（PESV）对肿瘤血管生成中HIF-1/VEGF通路的调控

以肿瘤血管为靶点，开发具有抗血管生成作用的中药是一个十分活跃的研究领域。上一个国家基金研究已证明，蝎毒多肽提取物（PESV）具有抗血管生成作用（专利公开号：CN101366733。肿瘤血管生成过程中多种信号通路彼此影响，单一信号通路的靶向治疗药物难以适用于多种类型肿瘤。因此，寻找一种靶向对诸多下游效应分子有共同靶向调节作用的转录因子的药物是抗肿瘤血管生成治疗中亟待解决的关键问题之一。缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种与血管生成相关的转录因子。本课题拟从转录因子抑制入手，采用体内外试验，RT-PCR、双荧光素酶报告基因检测系统、肿瘤信号传导基因芯片等技术分析PESV对血管生成中HIF-VEGF通路的调控，探讨其抗肿瘤血管生成机制，寻求中药抗血管生成治疗实体瘤的新策略，有助于中药的创新性开发。

本项目在国家自然基金委支持下，课题组成员经过积极努力，按照计划完成了课题任务。本项目以传统中药东亚钳蝎蝎毒为原料，对其提取物PESV的作用进行进一步深入研究。肿瘤血管生成过程中多种信号通路彼此影响，单一信号通路的靶向治疗药物难以适用于多种类型肿瘤。因此，寻找一种靶向对诸多下游效应分子有共同靶向调节作用的转录因子的药物是抗肿瘤血管生成治疗中亟待解决的关键问题之一。缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种与血管生成相关的转录因子。本课题从转录因子抑制入手，采用体内外试验，分析PESV对血管生成中HIF1α/VEGF通路的调控，探讨其抗肿瘤血管生成机制，寻求中药抗血管生成治疗实体瘤的新策略，有助于中药的创新性开发。..该项目的研究主要发现有：1、PESV通过调控VEGF、HIF-1α和PTEN的表达而抑制人肺腺癌细胞株A549细胞增殖；2、PESV 抑制人卵巢癌SKOV3细胞HPA与VEGF；3、PESV能显著抑制VEGF的表达，同时促进TSP-1的表达，PESV抗肿瘤作用机制可能是通过抑制肿瘤细胞增殖，并且影响肿瘤细胞血管生成过程中关键因子的表达来实现的。4、PESV联合5-氟尿嘧啶对H22肝癌血管生成拟态形成，其机制可能与抑制肿瘤微环境中HIF-1α和MMP-2的表达有关；5、PESV抑制H22肝癌血管生成中PI3K、P-Akt、HIF-1α、VEGF-A基因的表达；6、PESV抑制H22化疗期间再增殖过程HIF-1α和SDF-1表达从而抑制肿瘤组织再增殖期间VEGF分泌及新生血管生成。