肾上腺素能神经元在调节摄食行为中的作用

Noradrenergic neurons in the brain play an important role in feeding behavior, norepinephrine elicits or inhibits eating. There exist several distinct groups of noradrenergic neurons in the brain, but it is not clear whether these neurons differently regulate feeding behavior. To understand their exact behavioral roles in feeding regulation, it requires selective manipulation of these noradrenergic neurons. To selectively active noradrenergic neurons from different groups, we will employ DBH-Cre transgenic mice and two designed Gq-coupled human M3 muscarinic receptors: hM3Dq and hM4Di ,which have a high affinity for the pharmacologically inert ligand CNO. The effect on feeding behavior of activating/inhibiting noradrenergic neurons will be examined. To test the hypothesis that distinct noradrenergic signaling may affect feeding behavior through different types of noradrenergic receptors and/or different neuronal circuits, two experiments will be performed. Firstly, specific noradrenergic receptors antagonist will be administrated (i.c.v) when activating noradrenergic neurons. Secondly, Cre-recombinase dependent adeno-associated virus (AAV) vectors expression red and green fluorescent proteins will be injected into distinct noradrenergic nuclei, then their neuronal projection will be examined. This study should contribute to a better understanding of how noradrenergic neurons control feeding behavior.

大脑中去甲肾上腺素能神经系统在调节进食行为中发挥重要作用，去甲肾上腺素（NE）可以促进或者抑制动物进食。脑内NE能神经元分布在多个核团中，不清楚NE对进食调节的相反作用是否由不同核团的神经元活动引起。为了研究各个NE能核团在进食调控中发挥的具体功能，需要能直接对单个核团的神经元活动进行操控。我们拟采用遗传药理学的方法，在DBH-Cre转基因小鼠几个特定核团的NE能神经元表达人工设计的药物受体hM3Dq或hM4Di， 随后在腹腔注射惰性药物配体CNO激活/抑制这些神经细胞，研究其对进食行为的影响。为了进一步了解NE能调控进食行为的机制，拟通过在大脑中注射特定的NE能受体的拮抗剂，研究各各个NE能神经核团对进行调节是由哪种受体介导的。最后，通过多色顺行神经示踪的方法研究不同核团NE能神经元的投射目标有何差异。本研究将有助于我们更好的理解NE是如何调控进食行为的。

临床中，严重创伤、重度烧伤、严重感染和脑卒中等重症疾病常常会引发“应激性高血糖”，而过高或者过长时间的血糖升高会加重原有疾病，影响或延缓康复，诱发并发症甚至导致死亡。传统的理论认为“蓝斑-交感-肾上腺髓质轴”和 “下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴”调控“应激性高血糖”，但这一猜测并未有可信的实验证据。我们在研究脑干去甲肾上腺素能与肾上腺素能（norepinephrine/epinephrine，NE/E）神经系统对摄食的调控机制时，意外的发现腹侧延髓核（ventrolateral medulla, VLM）的NE/E能神经元在血糖调控中发挥关键作用，并对脑干的NE/E能神经系统对血糖的调控作用进行了系统性研究。我们发现，直接兴奋VLM的NE/E能神经元可快速升高血糖，而损毁VLM的NE/E能神经元则会大大降低甚至消除“应激性高血糖”反应。进一步的研究发现，VLM的NE/E能神经元接受来自下丘脑室旁核的兴奋性信号输入，并通过增加交感神经系统的兴奋性，促进肾上腺素分泌，使得肝糖原快速分解，最终升高血糖。这一工作阐明了，在面对机体内部或外部急性刺激（应激）的情况下，大脑如何与外周器官建立通讯，调动能量储备以紧急供应能量。