Caveolin-1介导CD147糖基化在COPD气道粘液高分泌中的作用及其机制研究

Airway mucus hypersecretion is an important pathological features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), but the regulatory mechanisms are not yet clear. Our previous work found that caveolin-1 can regulate cigarette smoke extract (CSE)-induced MUC5AC hyper-secretion through the EGFR/PI3K/Akt signaling. Previous studies showed that caveolin-1-mediated CD147 glycosylation involves in a variety of pathological processes. Therefore, we hypothesized that caveolin-1-mediated CD147 glycosylation may participate in regulating the secretion of MUC5AC. In our study, we will collect the lung tissue of COPD patients and analyze the relationship between caveolin-1, CD147 and MUC5AC. Then we construct CSE-induced hyper-secretion model, study the role of CD147 glycosylation in MUC5AC secretion and explore the effects and mechanism of cavelin-1-mediated CD147 glycosylation on MUC5AC overproduction. Our study is expected to indicate a novel mechanism of MUC5AC secretion and provide new targets for prevention and treatment of COPD.

气道粘液高分泌是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的重要病理特征，但其调控机制尚未明确。我们前期工作发现小窝蛋白(caveolin-1)能通过EGFR/PI3K/Akt信号调控粘蛋白MUC5AC的分泌；研究表明caveolin-1调节CD147糖基化参与多种病理生理过程，因此我们推测caveolin-1介导CD147糖基化可能参与调节MUC5AC的分泌。本研究在COPD患者的肺组织中分析caveolin-1、CD147和MUC5AC三者之间的相关性；在CSE诱导的气道粘液高分泌的细胞和动物模型中，探讨CD147糖基化对MUC5AC分泌的作用，并进一步探讨caveolin-1介导CD147糖基化对MUC5AC高分泌的调控及可能机制。本研究有望阐明气道粘液高分泌的一种新的调控机制，为COPD的防治提供新的靶点。

背景：CD147在许多组织中表达并参与一系列炎性疾病。研究发现粘液的过度分泌是慢性气道炎症性疾病——慢性阻塞性肺病（COPD）恶化的主要因素，过量的粘液可以导致严重的气道阻塞并诱发反复的气道感染。然而，目前尚不清楚CD147是否参与COPD的粘液生成。.方法：收集了42例因肺占位性病变需要行肺切除的病人的肺组织标本，包括3组（无COPD的非吸烟者，无COPD的吸烟者，COPD吸烟者），采用免疫组化方法检测42例人肺标本中CD147和MUC5AC的表达。在体外实验中用香烟烟雾提取物（CS）处理人支气管上皮（HBE）细胞建立粘液分泌模型，RT-PCR、Western blotting和ELISA检测CD147和MUC5AC的产生。MMP9和p38MAPK是MUC5AC分泌中的常见信号分子，为了阐明CD147如何参与MUC5AC分泌，转染CD147 siRNA至HBE细胞以沉默CD147，并用MMP9和p38MAPK的抑制剂预处理，检测MMP9、p38MAPK和MUC5AC表达。.结果：与非吸烟者和吸烟的非COPD组相比，吸烟的COPD组中CD147和MUC5AC表达更高。在体外实验中，与未处理组相比，CS提取物孵育后CD147和MUC5AC表达显着增加。通过siRNA沉默CD147降低了CS提取物诱导的MUC5AC分泌，以及MMP9和磷酸化的p38MAPK产生。此外，抑制MMP9或p38 MAPK减少CS提取物诱导MUC5AC分泌。.结论：在肺组织标本中我们发现COPD患者中CD147和MUC5AC表达增加。 在HBE细胞中CS诱导的CD147增加和MUC5AC分泌，且CD147可以通过MMP9和p38 MAPK信号通路刺激MUC5AC分泌。因此，CD147可能是治疗COPD中粘液过度分泌的靶点。