冷觉感知对果蝇神经系统功能的调节机制

Cold therapy has been widely applied in medical treatment due to the significant effect of low temperature on animal physiology. Low temperature also has impact on function of animal nervous system. “Catching cold” or “being cool” are general description of the effect of cold on human brain. However, the cellular and molecular basis of how cold affect brain function is not well known. In this project, we use Drosophila as animal model to investigate the effect of cold temperature on function of peripheral sensory neurons and central nervous system neurons. We will focus mainly on the roles of neuropeptides and neuromodulators in this process. We will combine calcium imaging and behavioural assays to build the relationship between cold treatment and cold-responding neurons, and use genetic methods to up- or down-regulate the level of neuropeptide/neuromodulators, their receptors, as well as protein components in the receptor-mediated signalling pathways, to disclose the core molecular mechanism of the cold regulation of neuronal functions. We expect to explore at least one complete neuronal and molecular signalling pathway for cold signal to reach and regulate the peripheral sensory and central brain neurons, and thus provide clues for new cold treatment paradigms in treating human nervous system disorders.

由于冷觉对于动物的生理过程有重要的调节作用，冷疗在医学中的应用非常广泛。低温对于神经系统的影响也很显著，我们常说的“着凉”或者“冷静”就是对这些现象的描述。但是，冷觉对脑功能的影响的分子细胞机制却并不清楚。在本项目中，我们以果蝇为模式动物来研究冷觉对于外周感觉神经元和中枢神经元的功能的影响。我们将重点关注神经肽和神经调质在这个冷觉对神经系统的调制过程中的作用。我们将主要通过钙成像并结合行为实验来确立冷觉和受冷觉调制的神经元的关系，通过遗传学方式调节神经肽/神经调质分子及其受体和相关信号通路蛋白的水平来研究该过程中的关键分子机制。我们希望能够发现至少一条从冷觉感知到中枢或者其他外周神经元的完整的神经和分子信号通路。该项目的研究成果有望能为发展新的人类神经系统疾病的冷疗方法提供线索。

本项目计划研究冷觉感知对果蝇神经系统功能的调节，在研究过程中，我们发现了一系列冷觉响应神经元同时也参与调节低温对避光的促进作用。这些冷觉响应神经元不仅在形态上和果蝇幼虫避光通路上的关键神经元发生直接作用，功能上也介导了冷觉对光信号处理的影响。除却直接对冷觉刺激产生响应的DH44神经元和R10H10神经元之外，我们注意到R60F09神经元不仅对光刺激产生反应，对18oC冷刺激也会产生明显的反应，但其光反应会在低温条件下变得更弱。R60F09神经元可以释放GABA抑制位于其下游的负责对光刺激产生扭头反应的CLPN神经元，同时又可以接受来自R10H10神经元的冷觉刺激输入，以及来自BO的光刺激信号，故而其在冷觉-光反应整合中起到了关键性的整合点的作用。在另一方面，我们也发现果蝇幼虫视觉通路上的众多神经元，包括pdf神经元，PVL09神经元，以及更上游的感光细胞BO都对较大幅度的降温刺激能够产生钙响应，表明冷觉和视觉信息处理可能共享了部分神经环路。至少在BO中，低温可以延缓光反应信号的下降过程，说明冷觉和视觉信息的整合从体表的感觉神经元就开始了。我们的研究发现表明，不同模态的感觉信息的整合可能广泛的在神经系统中发生，而且从外周感觉神经元开始延伸到中枢神经元。这些结果意味着，不同感觉在起源上可能是一样的，只是在进化上过程中逐渐发生分离。