中药注射剂不良反应随机森林信号模型建立及免疫毒理学评价方法研究

TCM injections of risk early warning is a key problem for Chinese medicine safety studies, improper use against Neijing "is therefore not plunge" medicine principle, reaction in patients with early warning and the lack of a reliable method. At present, a lot of traditional Chinese medicine injection adverse drug reactions (ADR) research is limited to signal detection, case analysis and single drug ADR evaluation for complex drug use and individual differences are due to the limitation of statistical methods and lack of immune toxicological assessment under the real world,and lead to big differences among the data and the lack of quantitative dynamic analysis, unable to realize the early warning evaluation. This topic in prophase and at the same time focus on varieties of hospital based on centralized monitoring, detection of toxicology indicator to evaluate the patient's own immune response, by tracking access, expert evaluation, such as data specification, using the random forest model quantitative classification discriminant TCM injections combination(combination of drugs, dosing method and dosing sequence) signal, the risk of using conditions inference tree model to increase the efficiency of the early warning and improve random forest and centralized monitoring data and compared two years ADR report for validation. Early warning and forecast of the establishment of this method helps to identify and the risk of TCM injections individualized medication, to evaluate the causal relationship between adverse events and patient response to provide methodology reference, to reduce complex administration caused by large-scale phytotoxicity events have important significance.

中药注射剂风险预警是中药安全性研究的难点，不当使用有悖《内经》"有故无殒"用药原则，患者反应使预警缺乏可靠方法。目前中药注射剂不良反应(ADR)研究多局限于个案分析和单药信号检测，对复杂用药与个体差异的ADR评价由于统计学方法的局限和缺乏"真实世界"下的免疫毒理学评估，而导致大量数据混杂偏倚和缺乏定量动态分析，无法实现预警评价。本课题在前期和同期开展重点品种医院集中监测基础上，检测免疫毒理学指标评价患者自身反应，通过追踪访问、专家评定等实现数据规范，运用随机森林模型定量分类判别中药注射剂联合用药（联合药物、给药方式、给药时序）的风险信号，采用条件推断树改进随机森林模型提高预警效能。该方法的建立，有助于识别和预警预测中药注射剂个体化用药的风险，为评价不良事件因果关系和患者反应提供方法学参考，对减少复杂用药而引起的大规模药害事件有重要意义。

中药注射剂安全风险评价是当前的研究热点和难点，有效判定药物使用危险因素是实现预警预测的关键环节。目前中药注射剂不良反应(ADR)研究多局限于个案分析、自发呈报系统提示，开展医院集中监测的真实世界数据缺乏深入的挖掘和信号判别，对复杂用药与个体差异的ADR评价由于统计学方法的局限和大量数据混杂偏倚，无法实现高效率地预测预警。本项目以均为中药大品种、临床安全性较好的丹红注射液和临床安全性受到通报的清开灵注射液为研究对象，依托本单位设计的医院集中监测项目，开展中药注射剂不良反应信号的发现研究，获取了30888例使用丹红注射液和30842例使用清开灵注射液的病例，收集到丹红注射液不良反应病例108例，不良反应发生率为0.35%。清开灵注射液不良反应病例92例，不良反应发生率为0.298%（例），提示二者具有较好的安全性。以巢式设计对照原则建立不良反应配对数据库，以不良反应名称的首选语编码为结局变量，运用R软件构建Logistic Regression模型。经过逐步回归的多因素分析，取显著性水平0.05，分析各个变量总的重要性评分，辨别对不良反应发生最重要的影响因素，与丹红注射液不良反应发生相关的显著风险因素为头孢类抗生素过敏史、中成药过敏史，合并用药(门冬氨酸钾镁、胸腺肽、塞来昔布、富马酸比索洛尔)。过敏史、ADR史、既往患有胃炎、良性恶性及性质不明的肿瘤（包括囊性和息肉）、罹患中风病、合并使用维生素补充药等六项因素，是清开灵注射液不良反应发生的危险因素。运用R软件基于巢式病例数据库探索建立清开灵注射液不良反应影响因素筛选的随机森林模型，筛选出可疑影响因素排序。并运用测试集数据预测该模型的精度为72%,验证了基于随机森林模型的中药注射液不良反应信号预测模型具有较好的预测效力。该医院集中监测数据和随机森林风险预测模型的建立将对高风险中药注射液建议风险管理计划提供数据和方法学参考，为实现中药注射剂临床应用风险最小化提供技术支撑。