原因不明地方性肱骨短小症病因流行病学研究

申请者在承担西藏自治区大骨节病科学考察过程中，在偏远山区发现了一种特殊的骨骼疾病，我们对本病进行了简单的查体和Ｘ线检查，发现患者的突出表现是肱骨短小，严重者股骨也有短小症状，身高略矮于常人或与常人相同，其它骨骼（如脊柱、颅骨）及关节（如膝肘关节和指关节）发育正常，无肌肉萎缩现象，也无关节过度伸展症状。患者体格发育与常人没有明显区别，智力发育也正常。经查阅国内外大量文献，发现本病和已知的骨骼系统发育不良、骨骼畸形以及其它先天性骨骼疾病都不相同，很可能是一新的骨骼疾病，而对于一个新的疾病必须进行详细的流行病学研究，否则预防和控制就无从谈起。本课题的目的即是通过现场流行病学调查、临床体格检查、遗传家系调查、分子生物学检测分析等技术手段，描述本病的患病人群、流行地域、流行强度和流行特征，并探讨其病因，本课题的意义在于描述一个新的疾病并丰富人类对骨病知识的积累，具有重要的理论意义和实际应用价值。

摘要：本课题的研究背景为在西藏昌都地区发现了一种新的骨发育不良疾病，主要临床表现为肢根骨短小，肱骨短小最为突出，严重患者股骨也出现短小，智力正常，病因未明。本课题的重点即是病因研究的重要前期工作——流行病学调查，主要研究内容包括下几五个部分：（一）、根据临床症状和体征，X光拍片以及实验室检查，与其它骨发育不良疾病比较，发现本病与现所知的骨病都不相同，除有肱骨的明显短小外，患者肘弯明显，走路姿势呈蹒跚步态，体格发育较差，有肌肉萎缩现象，心血管系统正常，智力发育正常。该病症与大骨节病的主要区别是手指骨没有病变或极其轻微。是一种新的骨发育不良疾病；（二）、对本病的流行情况进行详细流行病学调查，包括现场周边环境、病例及其血缘关系、相关危险因素等的调查，也进行了病例对照调查，调查结果排出了本病是中毒病的可能，也不是传染病。该病主要存在于怒江流域的上游地区，集中在边坝和洛隆两县。环境因素调查未发现异常。课题组采集了全部病例的血液样本（16份），同时采集了病区内对照血样42份，外对照血样123份；（三）、进行骨生长因子的分析，结果发现BMP-7、FGFR3、GDF-5三种骨生长因子浓度与正常人有很大区别，肱骨短小症患者的致病因素可能与多种生长因子有关，且因子之间存在相互作用。这方面的工作为下一步的遗传研究提供了有益的提示；（四）、对流行病学方法进行了深入系统的思考，首次提出对疾病本身特征的描述也是描述流行病学重要内容，与时间、空间、人群和综合描述分析结合起来才构成完整的描述流行病学，对于病因研究有积极意义；（五）、进行了基因提取和纯化工作，为基因的高通量分析打下坚实基础。目前，在国家自然科学基金的支持下，已经在进行基因的高通量测序分析，2014年将获得肯定性的结论，相关工作正在进行中。