基于载体促渗技术的中药眼用微乳-原位凝胶跨眼给药屏障的作用及机制

The eyes are body's vital organs, holding especial anatomic structure as well as physiology and biochemistry property，and forming multiple dosage barriers：including lacrimal fluid barrier，conjunctiva，keratoderma barrier and blood-ocular barrier. At present more indications of ocular region medication are for anterior segment disease of eye. But many posterior segment diseases such as macular degeneration, retinitis pigmentosa, diabetic retinopathy and other causes inducing nerve change are a significant blinding eye disease. Region drops medication is an important means for the treatment of eye disease, extending resistance time of drugs in the eye and improving posterior segment drug concentration is a requisition for the treatment of eyeground disease. This topic selects complex prescription of TCM "Chuanxiong Huangqi" as model drug, exploiting the character of microemulsion promoting penetration, establishing microemulsion - in situ gelatum drug delivery system of Nano-TCM to progress the preparation and superficial syndrome of efficiency of complex prescription of TCM microemulsion-in situ gel; exploring the mechanisms about prolonging ocular retention time, through ocular-administration barrier to elevate fundus drug concentration of it; using microdialysis technique by microdialysis probe implanted in the organization under the nonequilibrium state to realize dynamic and direct continuous sampling in vivo, investing the disposition of drug in the organization of eyes, also pharmacokinetics research about whole and the partis. Meanwhile by structural changes of various parts of the animal ophthalmos, revealing the mechanisms that across ocular-administration barrier and increase of the permeation rate of drug delivery system of Nano-TCM microemulsion in situ gel.

眼睛是人体重要器官，具有特殊的解剖学结构及生理和生物化学性质，形成了多种给药屏障：包括泪液屏障，结膜、角膜屏障以及血眼屏障。目前眼部用药的适应症多针对眼前节疾病。而眼后段疾病诸如黄斑变性，视网膜色素变性，糖尿病性视网膜病等导致的神经改变是重要的致盲性眼病。局部滴眼用药是治疗眼部疾病的重要手段，延长药物在眼部滞留时间，提高眼后段药物浓度，是治疗眼底疾病的必要条件。本课题选择中药复方川芎黄芪为模型药，利用微乳促渗特性，构建微乳-原位凝胶中药纳米释药系统，进行中药复方微乳-原位凝胶的制备与性能表征；探索其延长眼部滞留时间，通过眼-给药屏障，提高眼底药物浓度的机制；利用微透析技术，通过在非平衡条件下灌注埋在组织中的微透析探针,实现在体动态连续取样，以研究药物在眼组织中的分布及整体与局部药动学。同时，从动物眼粘膜各部位的结构变化，揭示纳米给药系统-微乳原位凝胶跨眼药物屏障、提高渗透速率的机理。

项目背景：黄斑变性，视网膜色素变性等导致的神经改变是重要的致盲性眼病。课题组前期临床研究表明：由川芎、黄芪两味药组成的川芪方，具有益气活血，改善眼部循环，保护视网膜神经细胞的功能，用于视网膜变性类疾病及眼部缺血性疾病的治疗有很好疗效。局部滴眼用药是治疗眼部疾病的重要手段，延长药物在眼部滞留时间，提高眼后段药物浓度，是治疗眼底疾病的必要条件。微乳作为新型纳米给药系统，稳定性好、溶解能力强、粒径小且分散均匀，而原位凝胶作为载体可以延长药物眼部滞留时间，微乳-原味凝胶比普通制剂具有更强的优势。.主要研究内容与重要结果：本课题采用微乳纳米技术，以中药复方川芎、黄芪为模型药，以微乳-原位凝胶作为载体，构建了中药复方微乳-原位凝胶给药系统并进行了制剂学表征；研究了中药复方川芪微乳-原位凝胶释药特点及规律；探索了其延长眼部滞留时间，通过跨眼-给药屏障，提高眼底药物浓度的途径与渗透机制；研究了药物在眼体各组织中的分布以及粘膜刺激性评价；初步揭示了川芪眼用微乳-原位凝胶对实验性视网膜变性的干预作用与可能的机制。研究任务基本按计划完成。研究内容有所扩展，在对纳米技术筛选中，不仅系统研究了微乳技术，同时，扩展到柔性脂质体（醇质体）技术，并应用到了经皮给药系统，取得预期结果。.关键数据与科学意义：.1.采用药效学指标筛选并确定处方药提取与精制工艺,构建了微乳-原位凝胶给药系统及表征，结果：平均粒径15.95±0.18nm ，眼部滞留时间40min（采用荧光素钠跟踪法对眼部滞留时间进行考察，角膜滞留时间为40min，在结膜囊滞留时间为155min），胶凝温度32.5，载药浓度5%，无明显刺激性；.2、以川芎嗪、藁本内酯为指标进行释放度研究，结果表明：两种种成分8h累计释放度分别为：川芎嗪90.08%，藁本内酯84.32%，释放性能良好。.3、川芪眼用微乳原位凝胶复合体系通过微乳的纳米化和溶解特性提高了药物在角膜中分配的浓度，在前眼和后眼之间建立角膜-玻璃体-视网膜通道，川芪微乳原位凝胶是通过角膜途径将药物送达后眼部位，实现跨眼给药屏障。.4、通过对造模后的大鼠的视网膜电图测量、视杆细胞反应、视锥细胞反应及各组b波振幅差异统计学分析，以及对视网膜病变严重程度、各组视网膜色素上皮细胞数量差异进行统计学分析，显示川芪眼用凝胶对实验性视网膜变性有较好的保护作用。