HMGB1/RAGE信号介导MSC血管修复对移植动脉硬化的影响

Transplant arteriosclerosis remains one of the major causes of chronic graft dysfunction, but its pathogenesis is not fully understood. Mesenchymal stem cells (MSC) proliferate and migrate to the transplant artery, which may either repair blood vessels or induce neointimal formation (pathological repair) exacerbating transplant arterial injury. The regulatory mechanism involved in the process, however, is unknown. Our previous study found HMGB1/RAGE signal is activated at rat MSC in transplant arteriosclerosis. Previous studies have shown that the activation of HMGB1/RAGE signal in vascular endothelial cells and smooth muscle cells promotes atherosclerosis. But is its activation in MSC related to transplant arteriosclerosis? Although some studies have shown that the activation of HMGB1/RAGE signal can influence the proliferation, migration and differentiation of MSC, but it is not determined how such effect is related to transplant arteriosclerosis - to repair blood vessels or induce neointimal formation? This study is to investigate the impact of vascular repair of MSC mediated by HMGB1/RAGE signal on transplant arteriosclerosis through in vivo and in vitro experiments. The findings will help us to further understand the changes of MSC biological behavior in arteriosclerosis and its regulatory mechanism, which provides evidence for the follow-up study.

移植动脉硬化是导致移植物慢性失功的重要原因之一，其发病机制尚不完全清楚。间充质干细胞（MSC）增殖迁移至移植动脉，既可能修复受损血管，又可能引起新生内膜形成（病理性修复），加重移植动脉损伤，其中的调控机制不详。我们前期研究发现HMGB1/RAGE信号在移植动脉硬化大鼠MSC中被激活。以往研究表明HMGB1/RAGE信号在血管内皮细胞和平滑肌细胞中被激活可以促进动脉硬化发生，那么该信号在MSC中被激活是否与移植动脉硬化有关呢？虽然有研究表明激活HMGB1/RAGE信号可以影响MSC增殖迁移分化，但是我们仍不能确定这些作用对移植动脉硬化的影响——到底是修复受损血管还是引起新生内膜形成？本研究拟通过体内外试验探讨HMGB1/RAGE信号介导MSC血管修复对移植动脉硬化的影响，研究结果将使我深入认识MSC在动脉硬化中生物学行为改变及其调控机制，为后续研究提供依据。

移植动脉硬化是导致移植物慢性失功的重要原因之一，间充质干细胞移植是治疗移植动脉硬化的一种方法，然而，过去研究发现归巢的间充质干细胞既可能修复受损血管，又可能引起新生内膜形成，加重移植动脉损伤。本研究探讨HMGB1/RAGE对间充质干细胞的调控作用是否可以克服间充质干细胞移植的不足，提高其疗效。研究结果发现HMGB1/RAGE通路对间充质干细胞的增殖、迁移和分化有重要调节作用。HMGB1抑制间充质干细胞增殖，促进间充质干细胞迁移，抑制间充质干细胞分化成平滑肌细胞，促进间充质干细胞分化成血管内皮细胞。RAGE是HMGB1发挥上述调控作用的受体分子。HMGB1调控的间充质干细胞迁移与CXCR4表达和CXCL12/CXCR4通路有关。在大鼠移植动脉硬化模型中，HMGB1基因修饰的间充质干细胞发挥了更好的归巢和抑制内膜增生的能力，这些效能的提高与迁移力增强和向内皮细胞分化有关。本研究确定了HMGB1/RAGE调控间充质干细胞向血管细胞差异分化中的作用，揭示了其在提高间充质干细胞治疗移植动脉硬化疗效中的作用，为开发新型干细胞治疗技术提供了思路。