脂联素抑制颅内动脉硬化斑块形成及机制研究

Intracranial atherosclerosis(ICAS) is one of the most important reason of acute infarction in the oriental populations, different from that of western populations. Investigation of ICAS is critical for the control of the current high incidence of stroke. Previous clinical observations and our tests showed that adiponectin(APN) was significantly associated with ICAS, but the reason is unclear. This study will make clear the relationship between ICAS and APN in the asymptomatic population. Besides, the project will focus on the mechanism of APN in reducing the oxidative stress injury through nCDase activation, by the method of ApoE-/- mice, APN-/- endothelial cells, adenovirus, siRNA and AMPK inhibitors, respectively in animal and cellular level. The main objective of this study is to look for potential molecular biomarkers of the ICAS and to provide new clues for drug development which can control ICAS.

与西方人不同，颅内动脉粥样硬化(intracranial atherosclerosis, ICAS)是东方人群急性脑梗死的重要原因之一，探讨ICAS对控制当前卒中高发有重要意义。文献研究与我们的预试验均表明急性脑梗死患者中颅内动脉粥样硬化与外周血脂联素（adiponectin， APN）降低显著相关，但机制不明。本研究将首先明确无症状人群ICAS与APN的关系，然后采用ApoE-/-小鼠颅内动脉粥样硬化模型和APN-/-小鼠颅内动脉内皮细胞模型，并利用腺病毒载体APN、siRNA、AMPK抑制剂等手段，分别在动物及细胞分子水平，探讨APN减轻颅内动脉粥样硬化斑块形成的作用，其机制可能与激活nCDase抑制内皮细胞氧化应激有关。为寻找颅内动脉硬化诊断相关的分子标志物、研发抑制颅内动脉硬化的药物提供新的线索。

颅内动脉粥样硬化(intracranial atherosclerosis, ICAS)是东方人群急性脑卒中的重要原因之一，具有起病早，发病率高的特点。我们在前期基础上，根据影像学精准选择早发颅内动脉硬化并伴发脑卒中的患者，进行APN及相关LncRNA测定，并以单核细胞作为模型验证，发现Lnc-slc22A16-3， Lnc-MTRNR2L1-10， LncACAT1-4这三个LncRNA可能参与颅内动脉早发动脉硬化。同时，我们根据颈动脉超声观察内膜增厚这一动脉硬化早发动脉硬化的情况，分析早发动脉硬化卒中人群的APN相关代谢情况以及梗死灶进展的因素，发现同型半胱氨酸、白介素1-β、血糖等可能是早发的生物学标志物。为了进一步明确内膜损害的机制及危害，找到血脑屏障损害修复的靶点，我们探索性的分析了天然植物单体虎杖苷（PD）对脑卒中的保护作用并进行了相关机制研究。短暂性脑中动脉闭塞（TMCAO）大鼠局部PD给药后能减少脑梗死体积和脑炎症，保护脑血管内皮细胞和血脑屏障完整性。缺氧和葡萄糖剥夺（OGD）的内皮细胞给予PD干预后能减轻细胞毒性和凋亡，增强大鼠脑微血管中内皮细胞MALAT1基因表达。我们发现这一现象是通过PDMALAT1/CREB/PGC-1α/PPA Rγ信号通路，来保护内皮细胞不受缺血影响的，从而为缺血性卒中治疗提供新的思路和靶点。以上研究，从临床到基础全方位揭示了颅内动脉硬化性脑卒中的机制和可能生物标记物，开拓了视野，并探索寻找可能的干预靶点。