肝肿瘤微环境中CD8+T细胞代谢重组与功能耗竭的关系及机制研究

CD8+T cells are often rendered functional exhaustion due to an immunosuppressive tumor microenvironment;re-activation of CD8+T cell cytotoxicity in cancer immunotherapy is very important. It has been suggested that the depletion of CD8+T cells is related to the lack of nutrients such as glucose in tumor microenvironment, but the relationship and mechanism of CD8+T cell function and metabolism is unclear. In the previous study, we found that the infiltrated CD8+T cells in hepatocellular carcinoma (HCC) have the following characteristics: ①functional exhaustion (decreased interferon-γ secretion and upregulated programmed death molecule-1 expression); ②downregulated expression of multiple fatty acid synthases downstream of the steroid regulatory element binding proteins (SREBPs), and the decreased content of intracellular fatty acids; ③impaired mitochondrial structure and function.We hypothesize that dysregulated fatty acid metabolism is one of the important mechanisms of HCC-infiltrating CD8+T cell exhaustion, targeting lipid metabolism can reactivate CD8+T cells cytotoxicity. In this study, we will follow “metabolic reprogramming-functional exhaustion-tumor progression” as the main research line,analyzing the relationship between dysregulated fatty acid metabolism and T cell exhaustion.We will focus on evaluating the metabolic regulation effects of AKT/mTORC1-SREBP axis,and explore the application value of metabolic key proteins in tumor therapy and prognosis as well.

肿瘤免疫抑制性微环境导致CD8+T细胞功能耗竭；重激活CD8+T细胞的细胞毒性在癌症免疫治疗中具有重要意义。已有研究提示CD8+T细胞功能耗竭与肿瘤微环境中葡萄糖等营养物质缺乏有关，但CD8+T细胞功能与代谢的关系尚不明了。课题组前期发现肝细胞癌（HCC）浸润的CD8+T细胞具有以下特征：①功能耗竭（干扰素-γ减少、程序性死亡分子-1表达升高）；②固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）下游的多个脂肪酸合成酶表达下调，脂肪酸含量下降；③线粒体结构、功能受损。我们设想脂肪酸代谢异常是HCC浸润的CD8+T细胞功能耗竭的重要机制之一，靶向干预脂代谢可重激活CD8+T细胞的细胞毒性。本课题将以“代谢重组—功能耗竭—肿瘤进展”为主线，解析脂肪酸代谢异常与T细胞功能耗竭的关系；重点评估AKT/mTORC1-SREBP轴的代谢调控作用，并探索代谢重组关键蛋白在肿瘤治疗及预后中的应用价值。

肿瘤微环境的主要作用是形成免疫抑制环境，削弱免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。现在科学家认为局部免疫细胞没有足够的营养支持导致免疫功能障碍；但肿瘤浸润淋巴细胞代谢重编程与免疫功能障碍的关系及具体机制尚不明确。在这项研究中，我们检查了来自 HCC 患者的 117 份手术样本，研究肿瘤和邻近组织中耗尽的T细胞 (Tex) 的浸润情况，包括CD4+-Tex、CD8+-Tex 和调节性T细胞 (FOXP3+-Treg)。CD3+CD45RO+T细胞从肿瘤相邻区域或核心分选出来，然后通过单细胞RNA测序进一步询问T细胞的簇和异质性。因此，我们认为 T 细胞亚群的丰度或位置与 HCC 的长期临床结果存在差异相关性。与CD4+T或CD4+-Tex 相比，CD8+T或CD8+-Tex细胞的浸润与患者总体或无复发生存期相关。FOXP3+-Treg更能预测早期复发。单细胞转录分析表明CD4+-Tex、CD8+-Tex和FOXP3+-Treg的组成在肿瘤和癌旁组织中发生了变化。尽管CD4+和CD8+ T细胞衰竭存在一些共同特征，但编码检查点受体、效应分子等基因谱，在CD4+-Tex、CD8+-Tex之间是不同的。我们强调了Tex细胞在HCC患者中的异质性和临床相关性，有助于更好地了解 Tex，对于HCC监测和治疗至关重要。肿瘤微环境可以对T细胞功能施加代谢限制。CD137是一种在某些Tex上高度表达的共刺激分子，它利用外源脂肪酸和氧化代谢来介导抗肿瘤免疫。免疫代谢标志物 FABP5 可作为HCC预后的潜力生物标志物。我们的研究绘制了HCC肿瘤微环境中CD8+T细胞的代谢重编程谱，分析了其关键分子机制，并讨论了代谢相关关键蛋白FABP5作为肿瘤标志物和干预靶点的临床应用。