LDL受体基因缺陷仓鼠血管内膜损伤后狭窄模型--拟人化血管重塑性疾病模型的建立及其干预

Hamster is an excellent animal model of the human cardiovascular disease, cause its plasma lipoprotein profile and high-fat diet reaction is closer to humans. LDL receptor knockout (LDLR KO) hamster and human atherosclerotic disease have similar pathological and pathological mechanisms. Furthermore, Berberine (BBR) reduced rat cholesterol and inhibited vascular smooth muscle cell proliferation. Now, we have successfully established arterial restenosis model after injury in LDLR KO hamster. In this project, we will compare arteries from LDLR-/- mice after arterial injury, LDLR KO hamster after arterial injury and human atherosclerosis using transcriptomics, proteomics and metabolomics analysis. We want to clear the phenotypic characteristics and advantages of LDLR KO hamster model after arterial injury in the vascular remodeling disease. Moreover, We will compare the efficacy of BBR and synthetic drugs, and clear the value of LDLR KO hamster intimal injury model in the development of anti-angiogenic remodeling disease drug. This project will provide a the new small animal model of vascular remodeling disease, which is not suitable for animal studies using rats and mice, and lead a new small animal model in cardiovascular disease.

仓鼠是和人类更加相似的非灵长类小型动物，是人类心血管疾病的极佳动物模型。低密度脂蛋白受体敲除（LDLR KO）仓鼠与人类动脉粥样硬化疾病具有相似的病理特征和病理机制。另外，小檗碱（BBR）具有降低胆固醇和抑制血管平滑肌细胞增殖的作用。目前，我们成功建立了LDLR KO仓鼠血管内膜损伤后狭窄模型，本项目拟以此为基础，通过联合利用多组学分析，系统地比较LDLR KO仓鼠、LDLR-/-小鼠血管内膜损伤模型的再狭窄血管以及人类动脉粥样硬化病变血管，确认该仓鼠模型的表型特点和优势，建立新型的血管重塑疾病动物模型。并且，本项目将比较BBR与其他化学合成药的药效，明确LDLR KO仓鼠内膜损伤模型在抗血管重塑性疾病新药研发上的应用价值。本项目的实施将建立拟人化小型血管重塑性疾病动物模型，为不适合使用大小鼠的研究提供新的模式动物平台，开创和引领一个拟人化的小型心血管疾病动物模型新领域。

该项目历经4年，基本按照研究计划进行，首先揭示LDLR KO仓鼠血管内膜损伤后内膜增生更加明显，明确LDLR KO血管内膜损伤后狭窄模型是和人类动脉粥样硬化性心血管疾病更接近的小动物模型。蛋白质组学分析结果显示，在PDGF-BB诱导的增殖型VSMC以及损伤诱导的内膜增生中，糖酵解/糖异生途径、磷酸戊糖途径、氨基酸的生物合成以及碳代谢发生了明显的改变，提示VSMC代谢改变或许是血管重塑性疾病发病机制的关键因素。然后，发现内膜损伤后，细胞自噬被诱导，进而诱导血管成骨样变，引起血管内膜增生，抑制细胞自噬可以促进血管钙化与内膜增生。验证小襞碱（BBR）可通过抑制ALP活性抑制血管钙化。另外，揭示SM22α是受磷酸化调节的NF-κB抑制因子；可作为分子支架促进CKII-SIRT1磷酸化活化，解除EZH2介导的H3K27甲基化进而表观遗传学激活SM22α基因转录，构成CKII-SIRT1-SM22α抑炎分子环路，是限制血管炎症扩散的新机制。研究成果以论文形式发表在SCI或国内核心权威期刊上，其中在心血管领域高水平杂志SCI期刊上发表研究论文1篇，在国内核心期刊上发表综述2篇；获得河北省自然科学奖一等奖1项；出版专著1部；参加多次全国性或国际性学术会议并进行交流；培养博士研究生2人，硕士研究生3人；资助“大学生创新性实验计划”项目2项，培养本科生8名。