减数分裂联会复合体组装与同源重组相互调控的机制

During meiosis, synaptonemal complex (SC) assembly promotes homologous recombination and crossover formation; the recombination process in turn affects the dynamics of the SC. However, the molecular mechanisms underlying these regulations are not clear. This study will use the model organism C. elegans to address the question. Targeting a group of SC components, immunoprecipitation and mass spectrometry analysis will be performed to systematically identify SC-associated proteins and post-translational modifications (PTMs) under the normal process of meiosis. Moreover, identification of SC-associated proteins and PTMs in a mutant strain where the meiotic recombination is missing will also be performed. This will allow the discovery of effects of meiotic recombination on SC components and PTMs. With tools of genetics, cell biology, and genomic editing etc., the in vivo roles of identified SC-associated proteins and PTMs will be further explored. This study will reveal the molecular mechanisms underlying the regulations between SC assembly and meiotic recombination. This study will also contribute to the understanding of errors that cause infertility and miscarriages in human.

在减数分裂时，联会复合体的组装能够促进同源重组和遗传交叉的形成，而同源重组反过来又能对联会复合体的组装与解聚产生影响。然而，这种相互调控的分子机制仍未清楚。本研究以模式生物线虫为研究对象，将对联会复合体的一系列组分进行免疫沉淀和质谱分析，从而系统地发现正常减数分裂条件下的联会复合体结合蛋白及其翻译后修饰。本研究还将同时分析在缺少同源重组的突变体线虫内的联会复合体结合蛋白及修饰，将系统地揭示同源重组对联会复合体组分及修饰的影响。通过采用遗传学、细胞学、基因编辑等手段，本课题将在体内研究与同源重组相关的联会复合体结合蛋白及修饰如何调节减数分裂进程，进一步明确联会复合体组装与同源重组相互调控的分子机制。这些研究对寻找人类不育、流产等生殖问题的根源有着重要的意义。

减数分裂前期联会复合体的组装和同源重组对于遗传交叉的形成和染色体精确分离至关重要。联会复合体组装和同源重组在多个层面上发生着交互调控，但其分子机制仍未清楚。该项研究以模式生物秀丽隐杆线虫为研究对象，对联会复合体的多个组分进行免疫沉淀和质谱分析，发现了一系列新的联会复合体结合蛋白，包括新型联会复合体中间组分SYP-5和SYP-6，新型轴结合蛋白LAB-2，以及多个泛素化通路相关的联会复合体结合蛋白。围绕这些新组分的研究揭示了减数分裂新的调控机制。我们鉴定了SYP-5和SYP-6是联会复合体的结构组分，可以通过稳定相互作用与其他SYP蛋白结合形成不同的联会复合体组装单元，揭示了联会复合体的内在组装机制(Zhang et al., J Cell Biol 2020 封面文章)；我们揭示了新型轴结合蛋白LAB-2是减数分裂特异性表达的蛋白，在减数分裂前期可感知染色体联会状态和同源重组交叉介导的染色体轴的重塑，并在终变期定位于二价体长臂上，是染色体联会和重组的关键指示分子；我们发现SYP-5和SYP-6在同源重组过程中发挥着不同的作用，由SYP-5和SYP-6参与形成的联会复合体组装单元在减数分裂过程中发生替换，且这种替换受同源重组调控；我们还发现SYP-5是调控线虫减数分裂温度耐受的关键分子，其作用是通过调控同源重组实现的。另外，我们还系统阐述了减数分裂联会复合体动态调控过程中蛋白质修饰所发挥的关键作用，并提出该领域需要解决的一系列关键问题(Gao & Colaiacovo, Trends Genet 2018)。总之，项目执行全面实现了预期的研究目标，揭示了减数分裂联会复合体和同源重组之间的多重调控机制，并为后续工作奠定了良好基础。