抗疟疾活性天然产物steenkrotins A和B的全合成研究

Several reliable and versatile strategies for the facile total synthesis of antiplasmodial active natural products steenkrotins A and B were proposed. The [A,B,C]tricyclic skeleton was envisioned to be constructed through metal-catalyzed (reductive) Heck- or radical cascades, nitrile oxide mediated 1,3-dipolar cycloadditions or Diels?Alder reactions. With the subsequent [D,E] ring-formation based on cyclopropanations or epoxide-opening/ketalization cascades, steenkrotin A could be accessed in a short and concise manner. Meanwhile, the total synthesis of steenkrotin B could be realized through acid- or cobalt catalyzed hydroperoxidation followed by ketalization from a common intermediate. On the other hand, the biomimetic conversion of steenkrotin A to steenkrotin B will also be investigated.

本项目针对抗疟疾活性天然产物steenkrotins A和B的全合成设计提出了若干理论上切实可行的策略。首先拟采取以金属催化的（还原）Heck或自由基串联反应，腈氧化物参与的1,3-偶极环加成或环庚烯酮与Rawal双烯（或呋喃）的Diels-Alder反应作为关键步骤构建出其共有的A/B/C三环骨架结构，然后通过基于卡宾，自由基或光催化缩环等策略的环丙烷化反应及环氧开环/缩酮化串联反应环合出D/E双环，最终实现steenkrotin A的简洁高效全合成。同时，基于发散性思路，从一个合适的具有A/B/C三环骨架的"共同中间体"出发，通过酸或钴催化的氢过氧化反应及分子内的缩酮化反应构建出六元endoperoxide环，完成steenkrotin B的全合成。此外，在实现steenkrotin A全合成的基础上，进一步研究其向steenkrotin B的转化，实现其仿生合成。

《抗疟疾活性天然产物Steenkrotins A和B的全合成研究》针对巴豆属植物中分离得到的一类新型骨架二萜Steenkrotins A和B开展了全合成研究。主要内容包括：（1）从易得的手性原料环庚烯酮衍生物出发，以18步反应、4.2%的总收率实现了(+)-Steenkrotin A的首次不对称全合成。该策略主要建立在三个极具特色的成环过程之上：a）Rh催化的分子间O–H键插入反应和分子内carbonyl-ene反应构建出空间拥挤的四氢呋喃环；b）SmI2参与的连续自由基环合反应（Ueno–Stork、ketyl-olefin）形成[5,7]螺环结构；以及c）分子内aldol缩合/插烯逆-aldol/aldol串联反应得到B环，同时翻转C7位羟基构型。（2）从乙烯基环氧醛前体出发，发展了一种新型Ti(III)催化的还原环化串联反应，高效、多样化构建出高度官能团化的双环1,5-二醇-2-烯结构。在此基础上，结合Diels–Alder反应和非对映选择性氢过氧化反应，实现了巴豆属二萜(±)-Steenkrotin B氢过氧化物-酮式结构的首次全合成。（3）以该Ti(III)催化的还原环化串联反应为关键步骤，综合运用Diels–Alder反应和非对映选择性环丙烷化反应，以15步反应高效完成了具有相似ABCD四环骨架的大戟属二萜(±)-Pepluanol A的首次全合成。上述方法和策略的发展不仅为此类天然产物及类似物的快速高效制备提供了新的思路，还为其进一步的结构-活性关系研究打下了坚实的基础。