肺癌中糖原合酶激酶3β促进survivin核内转位的作用及机制探讨

肺癌是常见的恶性肿瘤，其发生发展与细胞的生长失控密切相关。糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase, GSK3β）以及凋亡抑制蛋白survivin都是调节细胞分裂和凋亡的重要分子。我们前期的研究首次发现，在肺癌细胞系A549中，提高GSK3β活性使survivin蛋白向核内转位。最近的文献证实survivin的核内积聚能减低其自身的促肿瘤活性，提高瘤细胞对化疗及放疗的敏感性，并能改善肺癌等一些恶性肿瘤患者的预后。本项目拟通过建立体内、体外肺癌模型，研究GSK3β活性升高所致的survivin核转位对肺癌细胞生长、凋亡及对化疗药物敏感性的影响，并探讨GSK3β引发survivin核转位的机制。本研究对进一步阐明肺癌发生发展的分子机制具有重要意义，并且有望提出一种肺癌治疗的新策略。

肺癌是常见的恶性肿瘤，其发生发展与细胞的生长失控密切相关。糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase, GSK3β）以及凋亡抑制蛋白survivin都是调节细胞分裂和凋亡的重要分子。本项目发现了GSK3β的一个新的作用，即通过与凋亡抑制蛋白survivin相互结合，带动其向核内转位，从而介导肺腺癌细胞A549凋亡及提高其对化疗药物的敏感性。这从一个新的视角丰富了肺癌发生发展的机制，针对GSK3β/survivin途径的分子靶向治疗有望成为新的肺癌辅助治疗策略。鉴于GSK3β及其上游激酶的抑制剂具有不特异、不稳定等局限性，本研究探讨了与GSK3β/survivin途径密切相关的钙敏感受体（calcium-sensing receptor，CaSR）在肺腺癌中的作用。结果发现无论在人体组织水平、细胞水平及裸鼠动物整体水平，CaSR均表现为抑制肿瘤细胞生长。进一步研究表明，已在临床推广应用于治疗甲状旁腺功能亢进症的CaSR激动剂Cinacalcet，一种已知的、安全的口服新药，可能通过调节GSK3β/survivin途径具有新的治疗肺腺癌的作用。这一新发现有助于优化肺腺癌治疗方案，并从新的角度阐明肺癌发生发展的机制。