组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）在帕金森病发病中的作用及机制研究

异常蛋白质聚集在帕金森病（Parkinson's disease, PD）发病中扮演重要角色，探讨影响这些蛋白质聚集及降解的核心因子对于探索PD新型治疗方法具有重要意义。已有研究显示多种神经变性病模型中，组蛋白去乙酰化酶6（Histone Deacetylase 6,HDAC6）通过多条途径减少异常蛋白质形成，促进它们降解；进一步增强HDAC6具有神经保护作用。另有研究显示HDAC6在部分神经系统疾病中与诱发线粒体凋亡通路有关。关于HDAC6在PD发病中的确切作用，目前还不明确。结合我们的前期研究工作，本课题拟首先利用动物模型，明确HDAC6在PD发病中的作用；进而通过体外实验,利用UPS抑制细胞模型，深入探讨HDAC6的作用机制，是促进异常蛋白降解，还是触发线粒体相关凋亡通路；以及与p53的相互作用关系。本研究结果将为明确HDAC6在PD发病中的作用，以及初步探讨其应用价值提供实验依据。

已有研究显示组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）在蛋白质异常聚集疾病中，通过多条途径减少异常蛋白质聚集，起到保护作用。在神经变性疾病模型中，部分研究也显示HDAC6过表达可以减少异常聚集的蛋白质，起到神经保护作用，但是关于HDAC6在帕金森病（PD）中的作用研究较少。我们的研究结果显示HDAC6在PD鼠模型的黑质部位表达升高；抑制HDAC6表达增加a-突触核蛋白低聚体水平，同时破坏PD鼠黑质纹状体通路的完整性，在一定程度上恶化小鼠的行为活动能力；细胞模型上，过表达HDAC6则降低a-突触核蛋白低聚体水平，表现出保护作用。关于HDAC6影响多巴胺（DA）能神经元存活及a-突触核蛋白低聚体水平的作用机制，我们的研究发现调节HDAC6表达影响热休克蛋白（Hsp）70及27的表达水平，该调节作用依赖于Hsp90的表达水平。抑制Hsp90表达则影响HDAC6对细胞存活率及a-突触核蛋白低聚体水平的作用，提示HDAC6很可能通过抑制Hsp90功能发挥作用。免疫共沉淀研究进一步发现HDAC6可能通过其泛素结合区域与泛素化的a-突触核蛋白相结合，同时诱导HDAC6与Hsp90的结合，进一步诱导Hsp90与热休克因子1（HSF1）的解离，HSF1进一步激活热休克蛋白70及27等，修复异常聚集的蛋白质。因此，我们认为HDAC6在PD模型中可能是调节a-突触核蛋白聚集的一个关键作用因子。该研究对于认知HDAC6在PD鼠模型的作用，探索其可能的作用机制，以及了解HDAC6在PD中的潜在应用价值都具有重要意义。