颌骨骨巨细胞瘤中Fas/FasL介导间充质干细胞诱导CD14+巨噬细胞凋亡的机制研究

Recent study showed that apoptosis of osteoclast can be regulated via Fas/FasL pathway. Our previous work found that the expression of FasL decreased in MSCs derived from giant cell tumor of jaw (GMSCs). And GMSCs reduced the apoptosis of CD14+ macrophage in vitro. In addition, macrophage could regulate generation of osteoclast as pre-osteoclast. Based on these results, we hypothesize that apoptosis reduction of CD14+ macrophage by GMSCs via Fas/FasL pathway could increase number of osteoclast in giant cell tumor of jaw (JGCT).Compared to jaw bone marrow mesenchymal stem cells (JBMSCs), we will ascertain the induction of CD14+ macrophage apoptosis by GMSCs, the induction of CD14+ macrophage apoptosis by GMSCs via Fas/FasL pathway and its molecular mechanism. Finally, we will document the hypothesis in animal model. Through above studies, we will discuss the role and molecular mechanism of Fas/FasL which play in the regulation of pre-osteoclast apoptosis by MSCs and pathogenesis of giant cell tumor of jaw. The aim of this study is exploring the new mechanism of bone destruction by MSCs in JGCT and providing the new concept that Fas/FasL as a target for the treatment of JGCT from the point of translational medicine.

近年来研究发现Fas/FasL信号通路能够介导破骨细胞凋亡，本课题组在前期研究中发现，颌骨骨巨细胞瘤来源MSCs（GMSCs）的FasL表达下降且GMSCs体外诱导CD14+巨噬细胞凋亡减少，巨噬细胞作为破骨细胞的前体细胞影响破骨细胞生成，据此我们提出GMSCs通过Fas/FasL途径诱导CD14+巨噬细胞凋亡减少导致颌骨骨巨细胞瘤中破骨细胞增多的假说。本课题拟以正常颌骨来源MSCs（JBMSCs）为对照，分别从GMSCs诱导CD14+巨噬细胞凋亡情况，Fas/FasL介导GMSCs诱导的CD14+单核/巨噬细胞凋亡及其分子机制，动物模型验证等方面探讨Fas/FasL在MSCs调控破骨细胞凋亡及其在颌骨骨巨细胞瘤发病中的作用及分子机制。本课题不但能够明确MSCs参与颌骨骨巨细胞瘤骨破坏的新机理，而且提出以Fas/FasL为靶点治疗骨巨细胞瘤，具有重要的理论和临床意义。

骨巨细胞瘤，为骨原发的良性侵袭性肿瘤，好发于骨成熟区域，有50%的骨巨细胞瘤发生于膝关节及长骨，可造成严重残废而导致截肢，严重者会出现迁移并转变为恶性肿瘤。颌骨骨巨细胞瘤较长骨少见，下颌骨多于上颌骨，下颌前磨牙及磨牙区最常见。颌骨骨巨细胞瘤会造成面容的改变，病变侧咀嚼困难、张口受限等症状。然而，骨巨细胞瘤的治疗目前仍以手术切除为主，但术后易造成畸形影响患者的日常生活。因此，明确骨巨细胞瘤的发病机制，寻找治疗骨巨细胞瘤的非手术方法是提高患者生活质量的重要问题。.近年来研究发现Fas/FasL信号通路能够介导破骨细胞凋亡，本课题组在前期研究中发现，颌骨骨巨细胞瘤来源MSCs（GMSCs）的FasL表达下降且GMSCs体外诱导CD14+巨噬细胞凋亡减少，巨噬细胞作为破骨细胞的前体细胞影响破骨细胞生成，据此我们提出GMSCs通过Fas/FasL途径诱导CD14+巨噬细胞凋亡减少导致颌骨骨巨细胞瘤中破骨细胞增多的假说。本课题以正常颌骨来源MSCs（JBMSCs）为对照，分别从GMSCs诱导CD14+巨噬细胞凋亡情况，证明Fas/FasL介导GMSCs诱导的CD14+单核/巨噬细胞凋亡及及Erk信号通路对GMSCs FasL的调控，同时进一步发现GMSCs来源的IL-6对巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化的作用。本课题不但明确MSCs参与颌骨骨巨细胞瘤骨破坏的新机理，而且提出以Fas/FasL为靶点治疗骨巨细胞瘤，具有重要的理论和临床意义。