EGFR抑制剂促进脊髓损伤后轴突再生的机制研究

脊髓损伤(SCI）后阻碍轴突再生与功能修复的重要因素为轴突损伤后的再生微环境。我们前期研究初步表明SCI后星形胶质细胞EGFR大量活化，EGFR抑制剂可抑制星形胶质细胞增生、改善轴突再生环境、促进SCI后损伤轴突的再生，但具体机制尚未明确。本项目拟建立大鼠SCI模型及星形胶质细胞划痕损伤模型，应用免疫荧光、在体染料示综、分子生物学等技术研究SCI后星形胶质细胞EGFR的活化对星形胶质细胞增生及轴突再生微环境的影响及相关信号通路；考察EGFR抑制剂干预SCI后星形胶质增生而促进轴突再生的最佳时机，确定治疗时间窗；阐明EGFR抑制剂抑制脊髓损伤后星形胶质增生而促进轴突再生的机制。研究结果将进一步深化对脊髓损伤病理机制的认识，并为临床应用EGFR抑制剂治疗SCI提供新的理论依据。

本课题通过应用脊髓来源星形胶质细胞划痕损伤模型及脊髓损伤（SCI）模型，研究了表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂促进脊髓损伤后神经功能恢复的相关分子机制。主要结果：1.星形胶质细胞损伤后EGFR大量活化，而且pEGFR的表达量与星形胶质细胞增生的程度存在密切的关联性；EGFR抑制剂不仅能抑制星形胶质细胞EGFR的活化，同时可有效抑制星形胶质细胞的活化增生。2.明确了脊髓损伤后GFAP（星形胶质细胞标志物）和pEGFR动态表达特点。3.EGFR抑制剂可有效抑制活化星形胶质细胞分泌致炎因子(TNF-α, iNOS, COX-2 和IL-1β)，同时能减少脊髓损伤后胶质瘢痕的形成，增加了SCI后脊髓前角运动神经元存活数量，减少了SCI后髓鞘的脱失。4.明确了EGFR抑制剂干预SCI的最佳开始时机（EGFR抑制剂治疗时间窗）为脊髓损伤急性期（0～3天）。这些结果提示：EGFR信号通路是调节脊髓损伤后星形胶质细胞活化增生的特异性转导信号通路，EGFR抑制剂抑制了SCI后反应性星形胶质增生，减少了脊髓损伤胶质瘢痕的形成，并抑制了致炎因子的分泌，从而改善了轴突再生环境，并减少了髓鞘及神经元的脱失，最终促进脊髓损伤后后肢运动功能及膀胱功能的恢复。