人参皂苷Rb1对化疗脱发的保护作用及其分子机制

Chemotherapy-induced alopecia (CIA) is one of the most distressing side effects for patients undergoing chemotherapy, and also is one of clinical difficult problem to be solved. Apoptosis of hair follicle epithelial cells is a central part of the CIA.Protective agent for the apoptotic damage in hair follicle epithelial cells may helpful for prevent CIA. Previous studies have revealed that red ginseng protects cyclophosphamide and a key cyclophosphamide metabolite, 4-hydroperoxycyclophosphamide (4-HC) induced CIA，red ginseng and its key component - ginsennoside Rb1 (G-Rb1) protects 4-HC induced apoptosis of hair follicle epithelial cells, reduces 4-HC induced ROS generation and p53 activation. Based on our previous findings, we hypothesized that G-Rb1 may play a protective role in CIA by regulating the ROS and p53 mediated apoptosis. This project intends to establish the CIA human hair follicle organ culture model and xenograft CIA model of human hair follicle in nude mice, investigate the protective effect of G-Rb1 on CIA, examine the further mechanism based on ROS and p53 mediated apoptosis, and provide a scientific basis for the development of new medicinal function of traditional Chinese medicine effective ingredients.

化疗脱发（CIA）是化疗药物常见的令人苦恼的副作用，也是临床有待解决难题之一。毛囊上皮细胞凋亡损伤是化疗脱发发病的中心环节。寻找有效的毛囊上皮细胞凋亡保护剂有助于预防化疗脱发。申请者前期研究发现，红参对环磷酰胺以及环磷酰胺衍生物4-氢过氧环磷酰胺（4-HC）导致的CIA具有保护作用，红参及其主要活性成分人参皂苷Rb1可有效抑制毛囊上皮细胞凋亡，降低毛囊上皮细胞活性氧（ROS）生成以及p53蛋白表达。我们推测人参皂苷Rb1通过调节ROS以及p53介导的细胞凋亡而发挥对毛囊上皮细胞凋亡损伤的保护作用，进而对CIA起到保护作用。本课题拟通过CIA人毛囊体外培养模型以及人毛囊裸鼠异种移植模型，探讨人参皂苷Rb1对CIA的保护作用，从ROS以及p53介导的细胞凋亡着手进一步研究其作用机制，为开发传统中药有效成分新的药用作用提供科学的理论依据。

化疗脱发（CIA）是化疗药物常见的副作用,会对肿瘤患者产生一定的心理困扰,是临床有待于解决的难题之一。化疗药物所致生长期毛囊上皮细胞凋亡损伤是导致CIA 发生的主要原因。研究显示， CIA 与功能失调的毛囊上皮细胞产生高水平的活性氧（ROS） 密切相关，ROS 可以导致DNA 损伤，进而激活p53/bax/bcl2/caspase-3 凋亡通路。前期研究发现，人参皂苷Rb1可有效抑制毛囊上皮细胞凋亡，降低毛囊上皮细胞ROS生成以及p53蛋白表达。.本项目结合前期研究工作，从以下几个方面展开了系列研究。1）环磷酰胺衍生物4-氢过氧环磷酰胺（4-HC）诱导的毛囊上皮细胞凋亡与毛囊上皮细胞产生高水平的ROS以及p53密切相关。大量的ROS 进入上皮细胞，通过诱导线粒体通透性转运孔开放、细胞膜损伤，诱发内质网应激，进而激活p53/bax/bcl2/caspase-3 凋亡通路。G-Rb1通过抑制ROS生成以及进一步通过调控p53/bax/bcl2/caspase-3 凋亡通路，可有效抑制毛囊上皮细胞凋亡。2）人毛囊器官培养模型中，4-HC可显著抑制毛发生长，促进生长期毛囊的退行性变。预处理G-Rb1、NAC、si-p53有效缓解4-HC所致毛发生长受阻、生长期毛囊退行性变。3）人毛囊裸鼠异种移植模型中，单剂量注射CYP(150mg/kg)可诱导生长期毛囊上皮细胞大量凋亡，使毛囊过早地进入退行期，最终导致毛发脱落。预处理G-Rb1、NAC、si-p53可有效缓解CYP所致生长期毛囊退行性变。.通过本项目的实施，阐明了4-HC 诱导的毛囊上皮细胞凋亡过程中ROS 以及p53 参与机制以及G-Rb1 的保护作用，明确了G-Rb1 对CIA 人毛囊器官培养模型以及人毛囊裸鼠异种移植模型的保护作用机制，为开发传统中药有效成分新的药用作用提供科学的理论依据。